Inflamación y cognición en enfermedades mentales graves: patrones de covariación y subgrupos

Molecular Psychiatry volumen 28, páginas 1284–1292 (2023)Citar este artículo

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Se ha sugerido una posible relación entre la desregulación de las vías inmunitarias/inflamatorias y el deterioro cognitivo en las enfermedades mentales graves (SMI), como la esquizofrenia (SZ) y los trastornos del espectro bipolar (BD). Sin embargo, las relaciones multivariadas entre los marcadores periféricos inflamatorios/inmunes y los dominios cognitivos no están claras, y muchos estudios no tienen en cuenta la variación interindividual tanto en el funcionamiento cognitivo como en el estado inflamatorio/inmune. Este estudio tuvo como objetivo investigar los patrones de covarianza entre los marcadores relacionados con la inflamación/inmunidad y los dominios cognitivos y dilucidar aún más la heterogeneidad en una cohorte grande de SMI y control saludable (HC) (SZ = 343, BD = 289, HC = 770). Aplicamos análisis de correlación canónica (CCA) para identificar modos de covariación máxima entre una selección integral de dominios cognitivos y marcadores inflamatorios/inmunitarios. Descubrimos que el aprendizaje verbal y la velocidad de procesamiento psicomotor deficientes se asociaron con niveles más altos de citoquinas del sistema interleucina-18 y beta defensina 2, lo que refleja una activación mejorada de la inmunidad innata, un patrón aumentado en SMI en comparación con HC. La aplicación de agrupamiento jerárquico en los patrones de covarianza identificados por el CCA reveló un subgrupo de desregulación inmunológica baja de cognición alta con predominantemente HC (24% SZ, 45% BD, 74% HC) y un subgrupo de desregulación inmunológica alta de cognición baja que consiste predominantemente en pacientes con SMI ( 76% SZ, 55% BD, 26% HC). Estos subgrupos diferían en CI, años de educación, edad, PCR, IMC (todos los grupos), nivel de funcionamiento, síntomas y dosis diaria definida (DDD) de antipsicóticos (cohorte SMI). Nuestros hallazgos sugieren un vínculo entre el deterioro cognitivo y la desregulación inmunitaria innata en un subconjunto de personas con enfermedades mentales graves.

La esquizofrenia (SZ) y los trastornos del espectro bipolar (BD) son enfermedades mentales graves (SMI) complejas con factores de riesgo genéticos y mecanismos neurobiológicos compartidos [1]. Las deficiencias cognitivas son frecuentes y se consideran una característica central de SMI [2]. Estos déficits pueden preceder al inicio de la enfermedad mental [3,4,5], a menudo persisten a lo largo del curso de la enfermedad [6, 7] y predicen malos resultados clínicos y funcionales [8,9,10,11]. Aunque los deterioros cognitivos son menos severos en BD que en SZ, existe una heterogeneidad sustancial dentro de las categorías de diagnóstico [12, 13]. No está claro qué subyace a la variación en el funcionamiento cognitivo en SMI, aunque es probable que se deba a la compleja interacción entre la susceptibilidad genética, los mecanismos biológicos y los factores ambientales [14].

Un posible correlato biológico con el deterioro cognitivo son las anomalías inmunitarias sistémicas, como las vías inflamatorias desreguladas. La inflamación crónica de bajo grado y la activación inmunitaria son factores de riesgo de deterioro cognitivo en la población general [15,16,17,18]. Además, las vías inflamatorias desreguladas se han asociado con la fisiopatología de SMI [19, 20]. La evidencia de la participación inmunitaria está respaldada por estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que identifican genotipos relacionados con el sistema inmunitario [21,22,23] y observaciones de niveles desregulados de marcadores inflamatorios/inmunes en SMI [20, 24,25,26,27 ]. Estas observaciones se han relacionado con la aparición más frecuente de comorbilidades somáticas, en particular enfermedades cardiovasculares [28, 29]. Es importante destacar que los procesos inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario pueden influir en el sistema nervioso central (SNC) a través de la alteración de la barrera hematoencefálica (BBB) y la modulación de las células cerebrales inmunocompetentes, como los astrocitos y la microglía [30,31,32,33]. Los estudios experimentales indican que la activación anormal de las células gliales puede afectar el desarrollo neuronal y la homeostasis [34,35,36,37]. Por lo tanto, se ha sugerido que los procesos inmunitarios e inflamatorios desregulados pueden contribuir a los deterioros cognitivos en SMI [38, 15, 16, 17].

Sin embargo, un metanálisis reciente solo mostró asociaciones débiles entre la activación inmunitaria y la cognición en estudios de SMI de casos y controles [18]. En particular, estudios previos se han centrado en marcadores individuales, descuidando la compleja interacción entre diferentes sistemas de señalización relacionados con la inflamación y la inmunidad [39]. Además, estudios recientes indican diferencias sustanciales entre individuos y subgrupos potenciales de perfiles cognitivos e inflamatorios/inmunes, que los estudios de casos y controles no detectan [13, 16, 40]. Dichos hallazgos son prometedores, ya que la identificación de subgrupos podría ayudar a determinar quién puede beneficiarse de los tratamientos personalizados.

Un trabajo reciente ha identificado subgrupos basados en una evaluación integral de marcadores inflamatorios/inmunitarios [41,42,43,44,45]. Estos estudios han identificado consistentemente dos subtipos inflamatorios, con mayor frecuencia de SMI y controles sanos (HC) en el subtipo alto y bajo, respectivamente. Además, el subtipo de inflamación alta en SMI se ha asociado con peor respuesta al tratamiento antipsicótico, mayor grosor cortical y deterioro cognitivo, pero sin diferencias en la gravedad de los síntomas [16, 41, 43, 44, 46, 47]. Si bien estos estudios han aumentado nuestro conocimiento de los subtipos inflamatorios en SMI, la interpretación y la relevancia clínica son limitadas debido al bajo tamaño de las muestras.

La identificación de subgrupos basados solo en datos biológicos podría capturar la variabilidad no relacionada con las características principales de SMI, como el funcionamiento cognitivo. Una solución es investigar los marcadores inmunitarios/inflamatorios que comparten la variación con la cognición [48]. Hasta donde sabemos, ningún estudio previo ha identificado subgrupos basados tanto en el funcionamiento cognitivo como en los marcadores inflamatorios/inmunes en SMI. Esto podría ayudar a dilucidar si coexisten el deterioro cognitivo y los niveles elevados de marcadores inmunitarios/inflamatorios. Este enfoque ha mostrado mérito en estudios SMI basados en otros datos biológicos y de comportamiento [49, 50], utilizando el análisis de correlación canónica (CCA), que es una técnica de reducción de dimensiones que puede identificar asociaciones multivariadas entre dos conjuntos de variables. Los resultados de CCA se pueden utilizar posteriormente para identificar subgrupos que tengan una relevancia clínica potencial [49].

El presente estudio tuvo como objetivo dilucidar aún más la asociación entre el funcionamiento cognitivo y la inflamación/activación inmunitaria en SMI e investigar la heterogeneidad entre las categorías de diagnóstico. Usando un nuevo enfoque multivariado, CCA, investigamos patrones de covarianza entre dominios cognitivos y una amplia gama de marcadores inflamatorios/inmunes en una gran cohorte de SMI y HC. Este enfoque tiene el potencial de arrojar luz sobre las vías inmunitarias e inflamatorias relevantes para el funcionamiento cognitivo. Luego aplicamos el agrupamiento jerárquico en sus patrones de covarianza para investigar la heterogeneidad entre las categorías de diagnóstico. Aquí incluimos nueve dominios cognitivos centrales que son sensibles a la gama de deterioros cognitivos en SMI [6]. Investigamos una gran variedad de marcadores inmunitarios/inflamatorios nuevos y previamente establecidos asociados con SMI que pueden vincular la inflamación periférica y la neuroinflamación. Estos incluyen marcadores relacionados con la neuroinflamación, integridad de la BBB, moléculas de adhesión celular (CAM) que facilitan la migración de leucocitos a través de la BBB, defensinas secretadas por neutrófilos que pueden modular las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas dentro del cerebro y potencialmente causar daños colaterales a la BBB, quimiocinas que pueden promover la migración hacia y a través de la BBB, y los marcadores que reflejan tanto la inmunidad innata como la adaptativa, incluidos los marcadores de la familia de la interleucina (IL)-18 como parte del sistema del inflamasoma. Abordamos preocupaciones anteriores relacionadas con CCA y técnicas de agrupamiento [48, 51] mediante la realización de análisis de estabilidad y validación cruzada para evaluar el rendimiento del modelo.

El estudio actual es parte del estudio de Psicosis Organizada Temáticamente (TOP) en curso en el Centro Noruego para la Investigación de Trastornos Mentales (NORMENT) destinado a investigar los mecanismos subyacentes de SMI. Entre otros temas, el estudio evalúa preguntas de investigación específicas sobre el papel de la inflamación y la activación inmunitaria en SMI, y el estudio actual es parte de este objetivo. Los participantes que cumplen con los criterios del Manual de diagnóstico de trastornos mentales (DSM)-IV para los trastornos del espectro SZ o BD se reclutan de unidades psiquiátricas (pacientes ambulatorios y hospitalizados) en el área más grande de Oslo. El sistema de salud pública de Noruega ofrece tratamiento a todas las personas con problemas de salud mental dentro de un área de influencia determinada, lo que da como resultado un grado relativamente alto de representatividad de los pacientes en el estudio TOP. Los HC de la misma área de captación se seleccionan al azar a través de registros estadísticos y se les invita por carta a participar. Los criterios de exclusión para todos los participantes son: (1) fuera del rango de edad de 18 a 65 años, (2) traumatismo craneoencefálico previo de moderado a grave, (3) enfermedad somática o neurológica grave que interfiere con el funcionamiento del cerebro, (4) no hablar un idioma escandinavo con fluidez , y (5) discapacidad intelectual pronunciada (CI < 70). Además, los HC fueron evaluados por abuso de drogas en los últimos 12 meses, antecedentes actuales o previos de enfermedad mental y familiares de primer grado con SMI. Para el estudio actual, se excluyeron los participantes con signos de infecciones agudas (CRP > 20 mg/L). La muestra final con datos disponibles de marcadores cognitivos e inflamatorios/inmunes incluyó un total de 1402 individuos con trastornos del espectro SZ (n = 343) y BD (n = 289), y HC (n = 770). Los datos se recopilaron entre 2004 y 2018. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética Regional, y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.

Los diagnósticos fueron establecidos por psicólogos clínicos capacitados o médicos utilizando la Entrevista Clínica Estructurada para los trastornos del eje 1 del DSM-IV (SCID-I) [52], e incluyeron esquizofrenia (n = 175), esquizoafectivo (n = 43), esquizofreniforme (n = 31), psicosis no especificada (NOS, n = 94), trastorno bipolar I (n = 173), bipolar II (n = 103) y bipolar NOS (n = 14). Los niveles actuales de síntomas positivos, negativos, desorganizados, excitados y depresivos se evaluaron con la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) [53, 54], y los síntomas maníacos se evaluaron con la Escala de Calificación de Manía de Young (YMRS) [55]. El nivel de funcionamiento se evaluó utilizando la versión dividida de la escala Global Assessment of Functioning (GAF) [56], incluidos los síntomas (GAF-S) y la función (GAF-F). La edad de inicio (AAO) de la enfermedad se definió como la edad del primer episodio psicótico verificado por SCID para los trastornos del espectro esquizofrénico y el episodio maníaco/hipomaníaco para los trastornos del espectro bipolar. La duración de la enfermedad se estimó restando la AAO de la edad en la evaluación. Todos los participantes se sometieron a un examen físico con muestras de sangre que incluyeron mediciones de altura y peso para el cálculo del índice de masa corporal (IMC). Las entrevistas clínicas, el examen físico y las pruebas cognitivas se realizaron dentro de los 35 días. La dosis diaria definida (DDD) del tratamiento psicofarmacológico (antipsicóticos, antidepresivos, antiepilépticos y litio) se estimó de acuerdo con las pautas del Centro Colaborador de la Organización Mundial de la Salud para la Metodología de Estadísticas de Drogas (https://www.whocc.no/atc_ddd_index). El uso de medicamentos somáticos (incluidos los antiinflamatorios/inmunomoduladores; sí/no) en el grupo SMI se proporciona en la Tabla complementaria 1.

La evaluación cognitiva fue administrada por psicólogos clínicos (grupos clínicos) y personal de investigación capacitado (HC). Usamos dos baterías de prueba: Batería 1 (de 2004 a 2012) y Batería 2 (de 2012 a 2018). Para garantizar una selección integral de dominios cognitivos y la N más alta posible, se fusionaron las pruebas correspondientes de las dos baterías para cubrir nueve dominios además del funcionamiento intelectual: El funcionamiento intelectual se evaluó mediante las subpruebas de Razonamiento matricial y Vocabulario de la Escala de inteligencia abreviada de Wechsler. (WASI) [57]. La velocidad motora fina se evaluó con la prueba Grooved Pegboard [58], la velocidad de procesamiento psicomotor con la tarea Digit-Symbol Coding de la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) [59] o la tarea Digit Symbol de MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) [60, 61]. La velocidad de procesamiento mental (sin un componente motor) se midió con las subpruebas de lectura y nomenclatura de colores de la prueba de Interferencia entre palabras y colores, Delis Kaplan Executive Functioning System (D-KEFS) [62]. La atención se midió utilizando Digit Span forward del WAIS-III. El aprendizaje verbal se midió utilizando el recuerdo total de la Prueba de aprendizaje verbal de California (CVLT-II) [63], o la Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins revisada (HVLT-R) de MCCB. La memoria verbal se midió utilizando el recuerdo libre de larga demora del CVLT-II, o el recuerdo diferido del HVLT-R [64]. Para la fluidez semántica, se utilizó la subprueba de fluidez de categoría de las pruebas de fluidez verbal en D-KEFS o MCCB. La memoria de trabajo se midió utilizando la puntuación total de las pruebas de secuenciación de números de letras de MCCB o WAIS-III. Finalmente, el control cognitivo se evaluó mediante las subpruebas inhibición e inhibición/cambio del Test de Interferencia Color-Palabra en D-KEFS. Consulte la Tabla complementaria 2 para obtener descripciones de las pruebas en la Batería 1 y la Batería 2.

Se tomaron muestras de sangre de la vena antecubital en viales de EDTA, almacenados a 4 °C durante la noche, antes del aislamiento del plasma que se almacenó a -80 °C. El tiempo promedio de almacenamiento en el congelador fue de 6 años (rango 1-14), con una duración más corta en HC (incluida como covariable). Los marcadores asociados con la neuroinflamación incluyeron el miembro 3 de la familia de serpinas A (SA3), alfa-2-macroglobulina (A2M), factor de activación de células B (BAFF) y ligando inductor de proliferación A (APRIL). Los marcadores neuronales-gliales que reflejan la modulación neuroinmune y relacionados con la integridad de la BBB fueron la proteína B de unión al calcio S100 (S100b), la furina, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), la enolasa específica de neuronas (NSE/ENO2). Las CAM incluidas fueron la molécula de adhesión celular de direccionamiento vascular de la mucosa 1 (MAdCAM-1), la molécula de adhesión de unión A (JAMA), la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y P-selectina (PSEL). Los marcadores del sistema IL-18 analizados fueron IL-18 y su proteína de unión (IL-18BP), así como el receptor 1 de IL-18 (IL-18R1) y la proteína accesoria de IL-18 (IL-18RAP) que refleja la actividad del inflamasoma sistémico. . Las defensinas eran péptidos de neutrófilos humanos 1–3 (HNP1–3), beta defensina 1 (BD-1) y beta defensina 2 (BD-2). Por último, las quimiocinas incluyeron oncogén alfa regulado por crecimiento (GROα/CXCL1), factor 1 alfa derivado de células estromales (SDF1α/CXCL12), eotaxina (CCL11) y células T normales reguladas tras la activación expresadas y secretadas (RANTES/CCL5) . Se han publicado previamente estudios de casos y controles sobre los componentes del sistema CAM, NSE, BAFF, APRIL e IL-18, así como puntuaciones compuestas basadas en todos los marcadores con muestras superpuestas [65,66,67,68,69].

Los niveles plasmáticos de los biomarcadores anteriores se midieron por duplicado mediante inmunoensayos enzimáticos (EIA) aplicando anticuerpos disponibles comercialmente (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE. UU.) en un formato 384 utilizando una combinación de SELMA (Jena, Alemania) y un BioTek ( Winooski, VT, EE. UU.) dispensador/lavadora. La absorción se leyó a 450 nm con corrección de longitud de onda ajustada a 540 nm utilizando un lector de placas ELISA (Bio-Rad, Hercules, CA, EE. UU.). Todos los EIA tenían coeficientes intra e interensayo <10%. Una validación de la estabilidad de los marcadores con respecto a los efectos de la variación diurna y posprandial se publicó anteriormente [69] y en la Tabla complementaria 3, mostramos datos de 4 muestras expuestas a 4 °C durante 24 h antes del procesamiento, lo que indica efectos marginales de almacenamiento .

Todo el preprocesamiento, los análisis estadísticos y la visualización de los resultados se realizaron en el entorno R (https://www.r-project.org/; v.4.0.3; paquetes R informados en Métodos complementarios 1). Usamos un enfoque de caso completo para las pruebas cognitivas que estaban estandarizadas con puntaje z y algunas se combinaron para crear el dominio cognitivo relevante. Los marcadores inflamatorios/inmunitarios se estandarizaron, se eliminaron los valores atípicos y se reemplazaron con NA utilizando 1,5 x IQR por debajo o por encima del percentil 25 y 75, respectivamente. Los datos que faltaban en los biomarcadores se imputaron mediante imputación múltiple por ecuaciones encadenadas (MICE), con coincidencia de media predictiva (m = 5). Ninguna variable tenía > 15% de datos faltantes (Tabla complementaria 4 para falta por variable; Figura complementaria 1 para salida MICE). Los análisis unidireccionales de los niveles plasmáticos de los marcadores inflamatorios/inmunes medidos y las puntuaciones de las pruebas de dominio cognitivo se encuentran en las Tablas complementarias 5, 6. Las características clínicas y de la muestra se compararon entre los grupos usando pruebas t basadas en permutación (n = 10 000) y análisis de varianza (ANOVA) para variables continuas y pruebas de chi-cuadrado para variables categóricas.

Aplicamos análisis de correlación canónica (CCA) para identificar patrones de covariación entre el funcionamiento cognitivo y los marcadores inflamatorios/inmunitarios [70]. Las nuevas combinaciones lineales (es decir, variables canónicas) de las variables generadas por el CCA reflejan modos de covarianza (es decir, pares de variables canónicas) entre los conjuntos de variables. La importancia de cada modo se evaluó mediante pruebas de permutación (n = 10 000), repitiendo el CCA en toda la muestra para cada permutación mezclando aleatoriamente las filas de los datos del marcador inflamatorio. Las puntuaciones de carga de participantes (es decir, pesos de modo) para las variables canónicas cognitivas e inflamatorias/inmunes en modos significativos se usaron para la interpretación, el trazado y en análisis adicionales para investigar la presencia de subgrupos en los datos. Más detalles sobre CCA y pruebas de permutación se encuentran en Métodos complementarios 2.

Para obtener una estimación más imparcial del rendimiento del modelo CCA en un conjunto de variables fuera de la muestra, realizamos un procedimiento de validación cruzada de 10 veces con 100 repeticiones. Para cada iteración, se asignó un nuevo pliegue como conjunto de prueba (20% de los participantes), y el 80% restante de los participantes (conjunto de entrenamiento) se envió a CCA. Luego calculamos la correlación canónica promedio del conjunto de entrenamiento y la aplicamos al conjunto de prueba fuera de la muestra para evaluar la generalización.

La estabilidad de las cargas canónicas (es decir, la contribución de cada variable en modos significativos) se examinó siguiendo el procedimiento informado por Dinga y colegas [48], utilizando su código R compartido en github (https://github.com/dinga92/niclin2019 -biotipos). Volvimos a muestrear los datos, utilizando su procedimiento de eliminación de una navaja, y volvimos a trazar la distribución de las cargas canónicas para cada nueva muestra para evaluar la estabilidad de las cargas.

Las asociaciones entre las puntuaciones de carga individuales para las variables canónicas y el diagnóstico (HC, BD, SZ) se evaluaron mediante regresión lineal, ajustando por edad, sexo, DDD de tratamientos psicofarmacológicos (antipsicóticos, antidepresivos, antiepilépticos y litio), IMC y tiempo de almacenamiento en congelador. (Donde es importante). Además, como queríamos identificar vías inflamatorias específicas como se refleja en la amplia gama de marcadores inflamatorios, también ajustamos la CRP, como un marcador sólido de inflamación subclínica no específica.

Realizamos un agrupamiento jerárquico para investigar la presencia de subgrupos en las variables canónicas cognitivas e inflamatorias/inmunes generando una matriz de distancia utilizando la distancia euclidiana entre las puntuaciones de carga. Para minimizar la varianza total dentro del conglomerado, se evaluó el coeficiente de aglomeración para varios métodos de vinculación (vinculación promedio, vinculación simple, vinculación completa y método de vinculación de Ward). El número óptimo de racimos se determinó inspeccionando el dendrograma correspondiente, el método del codo y el índice de silueta promedio. Se realizaron comparaciones por pares de grupos con niveles de marcadores inflamatorios/inmunitarios, dominios cognitivos y características demográficas mediante pruebas t basadas en permutaciones (corregidas por Bonferroni).

La importancia del índice de silueta observado se probó utilizando un procedimiento informado previamente [48]. Brevemente, primero simulamos una distribución gaussiana bivariada tomando muestras aleatorias (n = 1000) de la matriz de covarianza para las variables canónicas. Luego, aplicamos el agrupamiento jerárquico a cada muestra aleatoria y se obtuvo el índice de silueta más alto. Luego comparamos la cantidad de veces que el índice de silueta fue menor para la distribución nula, en comparación con las observaciones en datos no simulados. La estabilidad de la agrupación se evaluó mediante un procedimiento de remuestreo de arranque. Se generaron réplicas de las puntuaciones de carga del CCA seleccionando al azar observaciones y luego reemplazándolas (n bootstraps = 1000). El agrupamiento jerárquico se realizó en cada remuestreo con arranque. Luego calculamos el índice de similitud de Jaccard que oscila entre 0 y 100 % y consideramos un índice > 0,7 como estable.

Los datos demográficos de muestra se proporcionan en la Tabla 1.

El CCA reveló dos modos significativos de covariación entre los marcadores cognitivo e inflamatorio/inmune después de la prueba de permutación. El primer modo tuvo una correlación canónica de 0,34 (p < 0,001), y el segundo modo tuvo una correlación canónica de 0,22 (p < 0,001). La distribución nula de las correlaciones canónicas de la prueba de permutación se visualiza en la figura complementaria 2. La validación cruzada mostró que el primer modo se desempeñó mejor en datos no vistos (correlación canónica: entrenamiento medio = 0,34, valor medio = 0,26), en comparación con el segundo modo donde la correlación canónica fue sustancialmente menor (meantraining = 0,22, meantest = 0,09). Debido al desempeño deficiente del segundo modo en el conjunto de variables fuera de la muestra, lo que sugiere una baja generalización, solo consideramos el avance del primer modo. Las variables en cada conjunto de variables con las mayores contribuciones a la correlación canónica se representan en la Fig. 1A, B.

A, B Muestra las contribuciones más altas (en naranja) de cada variable en los conjuntos de datos de marcadores cognitivos e inflamatorios/inmunes (los números en negrita representan la puntuación de carga para las variables con las contribuciones más altas). C Diagrama de dispersión de las puntuaciones de carga individuales, incluidas las gráficas de densidad (superior = puntuaciones de carga cognitiva, derecha = puntuaciones de carga de marcadores inflamatorios/inmunitarios). D, E Diagramas de violín/caja que muestran diferencias en las puntuaciones de carga entre SZ, BD y HC.

El modo significativo de covariación capturó el aprendizaje verbal y la velocidad de procesamiento psicomotor que se correlacionó con una combinación de marcadores de activación inmunitaria innata, incluidos IL-18, IL-18BP, BD-2 y VCAM-1, con un 11 % de varianza explicada. La direccionalidad de los puntajes de carga y la correlación positiva indican que a medida que los puntajes de carga disminuyen en ambas variables canónicas, hay un funcionamiento cognitivo más bajo y una desregulación inmune más severa (excepto VCAM-1), incluida una mayor activación del inflamasoma (niveles circulantes más altos de IL-18). citocinas del sistema). Asimismo, a medida que aumentan los puntajes de carga, existe un mayor funcionamiento cognitivo y un menor grado de activación inmunológica. El gráfico de dispersión de las puntuaciones de carga individuales para cada variable canónica (Fig. 1C) indica la heterogeneidad entre individuos y los posibles subgrupos. Las pequeñas perturbaciones en los datos al dejar a un participante fuera del CCA no causaron grandes variaciones en las cargas canónicas, lo que sugiere cargas sólidas incluso en presencia de valores atípicos (Figura 3 complementaria).

A continuación, investigamos la asociación entre las puntuaciones de carga para la variable canónica cognitiva y el diagnóstico, mientras controlamos por edad, sexo y DDD del tratamiento psicofarmacológico (Fig. 1C, D). Tanto el grupo BD (puntuación de carga estimada = −0,35 ± 0,07, t = −4,9, p < 0,001) como el grupo SZ (puntuación de carga estimada = −0,97 ± 0,07, t = −13,7, p < 0,001) tuvieron puntuaciones de carga significativamente más bajas en la variable canónica cognitiva relativa al grupo HC. Se observó el mismo patrón para la variable canónica inflamatoria/inmune tanto para BD (estimación de puntuación de carga = −0,41 ± 0,07, t = −5,2, p < 0,001) como para SZ (estimación de puntuación de carga = −0,70 ± 0,08, t = −8,5 , p < 0,001), también después de controlar la PCR, el IMC y el tiempo de almacenamiento en el congelador.

De los métodos de ligamiento evaluados, el de Ward obtuvo el coeficiente de aglomeración más alto (0,99). Una solución de 2 grupos tuvo el índice de silueta promedio más alto (0.37), que también se indicó mediante la inspección visual del dendrograma correspondiente y el método del codo (Fig. 4 complementaria). Usando un enfoque de simulación descrito anteriormente [48], el índice de silueta promedio fue estadísticamente significativo (p = 0.03), lo que indica la presencia de grupos en los datos. El análisis de estabilidad sugirió una asignación de grupos relativamente sólida, con un índice de similitud de Jaccard promedio de ~0,73 (73 % de superposición) para el grupo 1 y ~0,77 (77 % de superposición) para el grupo 2.

El primer grupo identificó un subgrupo de participantes (total n = 625; SZ = 264 [76 %], BD = 160 [55 %], HC = 201 [26 %]) con puntajes de carga negativos tanto en la función cognitiva como en la inflamatoria/inmune. el marcador canónico varía, mientras que el segundo grupo (n total = 777; SZ = 79 [24 %], BD = 129 [45 %], HC = 569 [74 %]) se caracterizó por puntuaciones de carga positivas (todas p < 0,001) . El primer subgrupo (grupo 1) se caracterizó por niveles más altos de IL-18, IL-18BP y BD-2, niveles más bajos de VCAM-1 y puntuaciones cognitivas más bajas en aprendizaje verbal y velocidad de procesamiento psicomotor en relación con el subgrupo en el grupo 2 (todos p < 0,001). Consulte la Fig. 2 para conocer las diferencias entre los grupos. A continuación, investigamos las diferencias entre los grupos en datos demográficos y clínicos (solo SMI). El subgrupo en el conglomerado 1 tenía un coeficiente intelectual y años de educación más bajos, y una edad, PCR e IMC más altos, en relación con el subgrupo en el conglomerado 2 (todos p < 0,001). Entre los participantes con SMI, el subgrupo del grupo 1 tenía un funcionamiento más bajo (GAF-S, GAF-F), más síntomas positivos, negativos y desorganizados y usaba una mayor DDD de antipsicóticos en comparación con el subgrupo del grupo 2 (todos p < 0,001). Consulte la Tabla 2 para ver las comparaciones.

A Porcentaje de SZ, BD y HC en el conglomerado 1 y el conglomerado 2. B Diagramas de caja que muestran las diferencias entre el subgrupo conglomerado 1 y el conglomerado 2 en los dominios cognitivos y los marcadores inflamatorios/inmunes identificados a partir del CCA.

En una gran cohorte de SMI y HC, identificamos una covarianza compartida entre el aprendizaje verbal y la velocidad de procesamiento psicomotor y los marcadores de activación inmunitaria innata, incluidos IL-18, IL-18BP, BD-2 y VCAM-1. Además, los patrones de covarianza indicaron dos subgrupos transdiagnósticos con cognición distinta: desregulación inmunitaria con diferente demografía y gravedad clínica. Nuestros hallazgos sugieren que la activación inmunitaria innata y el deterioro cognitivo coexisten en un subgrupo que consiste predominantemente en SMI, lo que destaca la importancia de considerar la variación interindividual en futuras investigaciones.

Los dominios cognitivos que compartieron covarianza con marcadores de activación inmune innata, aprendizaje verbal y velocidad de procesamiento psicomotor, se encuentran entre los dominios cognitivos más afectados en SZ y BD [71,72,73,74,75,76]. Las deficiencias son evidentes en individuos de alto riesgo clínico con conversión posterior a SMI [77] y potencialmente califican como endofenotipos tanto en SZ como en BD [71, 78]. Un metanálisis reciente demostró correlaciones modestas entre la IL-6 y su mediador CRP aguas abajo y el deterioro en ambos dominios [18]. Sin embargo, dado que la CRP es un marcador no específico de inflamación sistémica, los niveles elevados podrían reflejar una variedad de condiciones comórbidas observadas en SMI, como enfermedad cardiometabólica, aumento de la masa grasa y disbiosis del microbioma intestinal. Por lo tanto, controlamos la CRP y el IMC, y nuestros hallazgos sugieren que marcadores más específicos que reflejan otros procesos patogénicos, como la activación de respuestas inmunitarias innatas, pueden ser relevantes para el funcionamiento cognitivo.

Según nuestros hallazgos, podemos comenzar a especular sobre los posibles mecanismos inflamatorios/inmunitarios que pueden influir en el funcionamiento cognitivo. Los componentes del sistema IL-18 regulan las respuestas inmunitarias innatas y se expresan ampliamente en neuronas, astrocitos y microglia, y pueden influir en la permeabilidad de la BBB e inducir estados neuroinflamatorios [79]. Recientemente hemos demostrado niveles elevados de estos componentes del sistema IL-18 en SMI, asociados con una mayor expresión génica de los componentes del inflamasoma NLRP3 y NLRC4 en las células inmunitarias circulantes [67]. El inflamasoma es una función clave del sistema inmunitario innato que se asocia con muchas enfermedades humanas [80]. Un número creciente de estudios sugiere que la activación del inflamasoma puede influir en el funcionamiento cognitivo, particularmente en enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas [80,81,82,83]. Además, los estudios experimentales se han mostrado prometedores para mitigar el deterioro cognitivo al inhibir la activación del inflamasoma, que podría ser un objetivo potencial de tratamiento para varias patologías [84].

Al igual que la IL-18, el pequeño péptido antimicrobiano BD-2, producido principalmente por los neutrófilos y las células epiteliales, así como por las células macrófagas, desempeña un papel importante en la regulación de las respuestas inmunitarias innatas. Si bien representan un componente protector contra las infecciones bacterianas, virales y fúngicas, las defensinas pueden causar daños colaterales en las células huésped al alterar las membranas celulares y se ha demostrado que se difunden a través de la BHE [85]. Se ha sugerido que la expresión desregulada de BD-2 en la microglía y los astrocitos prolonga la actividad de las células dendríticas, lo que podría mediar en la liberación de citocinas proinflamatorias que, en última instancia, promueven la pérdida de la función neuronal y afectan la cognición [86]. Con base en los niveles aumentados de BD-2 indicados por el CCA, especulamos que mecanismos similares podrían ser relevantes en SMI. BD-2 tiene efectos pleiotrópicos, actuando como una quimiocina que se une a CCR6 con efectos sobre las células T y las células dendríticas [87], vinculando las respuestas inmunitarias innatas (inflamación) y adaptativas (activación de linfocitos). Además, BD-2 induce la liberación de IL-18 en los queratinocitos [88] y, a la inversa, la IL-18 puede desencadenar la liberación de BD-2 en células innatas como los macrófagos [89].

Si bien recientemente informamos niveles similares de sVCAM-1 en SMI y HC [90], nuestro hallazgo de que un nivel bajo de sVCAM-1 se asoció con deterioro cognitivo podría indicar un papel alternativo para la forma soluble de esta proteína. VCAM-1 puede mediar la adhesión de monocitos, linfocitos y neutrófilos al endotelio vascular, incluido el tráfico de células inmunitarias a través de la BHE [91]. Si bien el aumento de la expresión de VCAM-1 es un marcador clave para la activación endotelial durante la inflamación vascular/sistémica [92], el desafío inflamatorio puede aumentar la eliminación de VCAM-1 de las células endoteliales del cerebro humano [93]. Además, in vitro, la sVCAM-1 puede actuar como un inhibidor competitivo de la unión del ligando, bloqueando la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales cerebrales humanas activadas [94]. Los niveles crónicamente elevados de IL-18 circulante también pueden regular a la baja la sVCAM-1 tanto en células inmunes como no inmunes [95]. En conjunto, especulamos que la desregulación crónica de los bucles reguladores inmunitarios innatos en SMI podría mejorar la señalización sistémica de IL-18, junto con la expresión de BD-2 y sVCAM1, lo que afectaría la permeabilidad de BBB y la neuroinflamación, lo que influiría en la cognición.

Identificamos dos grupos que reflejan la heterogeneidad en el funcionamiento cognitivo y el estado inflamatorio/inmune en SMI y HC. Si bien hubo una mayor proporción de participantes con SMI en el grupo más comprometido (subgrupo de baja cognición - alta desregulación inmunológica), también estuvieron representados en el subgrupo menos comprometido. Además, encontramos una proporción de HC en el grupo comprometido que comparte varias características con SMI. Esto está en consonancia con los hallazgos de la variación interindividual en el funcionamiento cognitivo y el estado inflamatorio/inmune en SMI y en la población general [96,97,98].

Es importante destacar que nuestro enfoque sugiere que las personas con SMI con un funcionamiento cognitivo más bajo y una desregulación inmunológica/inflamatoria más alta pueden experimentar más síntomas, un peor funcionamiento y tener una DDD más alta de antipsicóticos. La gravedad de los síntomas no se ha relacionado previamente con subtipos basados solo en marcadores inflamatorios [16, 41, 43, 44, 47]. Además, no encontramos diferencias entre los subgrupos para AAO o DOI, lo que podría sugerir un patrón común de activación cognitiva e inflamatoria/inmune independiente de la etapa de la enfermedad. Esto respalda los hallazgos de déficits cognitivos y aumento de la inflamación tanto en el primer episodio de psicosis como en la enfermedad crónica [41, 99]. En particular, las diferencias entre los estudios basadas en el sesgo de selección de los marcadores inflamatorios/inmunes y los resultados cognitivos podrían contribuir a las diferentes observaciones de los estudios de subgrupos.

Deben reconocerse algunas limitaciones. Si bien el funcionamiento cognitivo y los marcadores inmunológicos/inflamatorios pueden verse influenciados por múltiples factores, una pregunta abierta es si simplemente ocurren al mismo tiempo o si existe una relación causal entre ellos. Debido al diseño transversal y las medidas de los marcadores inflamatorios/inmunes periféricos, no podemos sacar conclusiones con respecto a la causalidad. Se necesitan estudios longitudinales y la evaluación de los marcadores inflamatorios e inmunitarios en el SNC (es decir, líquido cefalorraquídeo) para aclarar esto. Un enfoque no dirigido con tecnologías ómicas o el uso de otros marcadores inflamatorios que se ha demostrado que se desregulan en SMI podría dar respuestas diferentes, pero no fue factible en nuestra gran población. Por lo tanto, nuestros hallazgos no descartan la importancia de otros marcadores o vías inflamatorias. La duración del almacenamiento de las muestras es una limitación, ya que no podemos excluir que se haya producido alguna degradación de la proteína, que podría variar de una proteína a otra. Sin embargo, previamente hemos medido la PCR durante el aislamiento del plasma y la PCR determinada años después durante el análisis a granel en la misma muestra, encontrando un alto grado de correlación (r = 0,86) [100]. Además, incluimos el tiempo de almacenamiento en el congelador en nuestros modelos. El protocolo de toma de muestras de sangre, con aislamiento de plasma al día siguiente, no fue óptimo. Sin embargo, nuestros experimentos de validación no encontraron efectos sistemáticos en las proteínas medidas durante el almacenamiento a 4 °C hasta 24 h. Otra limitación incluye el uso de dos baterías de pruebas cognitivas diferentes. Se midieron cuatro dominios utilizando pruebas idénticas en las dos baterías de pruebas, mientras que cinco dominios se midieron empleando pruebas diferentes pero muy similares utilizando los mismos estímulos y procedimientos de administración, pero con ligeras variaciones en el tiempo asignado para completar la tarea (velocidad de procesamiento psicomotor) o número de estímulos (Aprendizaje verbal). El estudio tiene varias fortalezas que incluyen una metodología sólida, un enfoque transdiagnóstico, una muestra grande y una selección integral de dominios cognitivos y un gran ensayo de detección inflamatoria/inmune. La validación cruzada, los análisis de estabilidad y la evaluación de la solución de clúster fortalecen aún más nuestros hallazgos, aunque se necesita la replicación en conjuntos de datos independientes.

En conclusión, identificamos patrones de covarianza entre el funcionamiento cognitivo y los marcadores inflamatorios/inmunes, que vinculan el aprendizaje verbal y las habilidades de procesamiento psicomotor deficientes con el aumento de los marcadores de activación inmunitaria innata, incluidas las citoquinas del sistema IL-18 y BD-2, con las asociaciones más fuertes en SMI. Con base en los patrones de covarianza, identificamos dos subgrupos de funcionamiento cognitivo e inflamación asociados con diferentes patrones de funcionamiento y niveles de síntomas que trascendían las categorías de diagnóstico. Nuestros hallazgos sugieren que el sistema IL-18, y quizás la activación del inflamasoma, podría ser un camino interesante para futuras investigaciones sobre el deterioro cognitivo en SMI.

El código de análisis principal está disponible en https://osf.io/qpdse/.

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Este estudio fue financiado por la Autoridad Regional de Salud del Sudeste de Noruega (número de subvención 2020089) y el Consejo de Investigación de Noruega (n.º 223273).

Centro Noruego para la Investigación de los Trastornos Mentales, División de Salud Mental y Adicciones, Hospital Universitario de Oslo, Oslo, Noruega

Linn Sofie Sæther, Beathe Haatveit, Attila Szabo, Christine Mohn, Monica Bettina Elkjaer Greenwood Ormerod, Trine Vik Lagerberg, Nils Eiel Steen, Ingrid Melle, Ole Andreassen Andreassen & Torill Ueland

Departamento de Psicología, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Linn Sofie Saether y Torill Ueland

Instituto de Medicina Clínica, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Thor Ueland, Pal Aukrust y Monica Bettina Elkjaer Greenwood Ormerod

Centro de Investigación y Experiencia en Trombosis KG Jebsen, Universidad de Tromsø, Tromsø, Noruega

Thor Ueland y Pal Aukrust

Instituto de Investigación de Medicina Interna, Hospital Universitario de Oslo, Rikshospitalet, Oslo, Noruega

Thor Ueland y Pal Aukrust

Centro Noruego para la Investigación de los Trastornos Mentales, Instituto de Medicina Clínica, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Beathe Haatveit, Daniel Roelfs, Christine Mohn, Nils Eiel Steen, Ingrid Melle y Ole Andreas Andreassen

Centro Universitario de Tecnología de la Información, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Luigi Angelo Maglanoc

Centro KG Jebsen para Trastornos del Neurodesarrollo, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Atila Szabo

NORMENT, Departamento de Ciencias Clínicas, Universidad de Bergen, Bergen, Noruega

Srdjan Djurovic

Departamento de Genética Médica, Hospital Universitario de Oslo/Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Srdjan Djurovic

Sección de Inmunología Clínica y Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Oslo, Rikshospitalet, Oslo, Noruega

Pal Aukrust

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LSS: Conceptualización, metodología, análisis estadístico, interpretación de resultados, representaciones gráficas y redacción de borrador original. Thor U & Torill U: Conceptualización y desarrollo de proyectos, metodología, supervisión, interpretación de resultados, revisión y edición de manuscrito. BH, AS, PA, CM, MBEGO: Interpretación de resultados, revisión y edición del manuscrito. DR & LAM: Asesoramiento en visualización estadística y gráfica, revisión y edición de manuscrito. SD, TVL, NES, IM, OAA: Administración del proyecto, interpretación de resultados y edición del manuscrito.

Correspondencia a Linn Sofie Sæther.

OAA es consultor de HealthLytix. Los autores restantes no tienen intereses contrapuestos que declarar.

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Reimpresiones y permisos

Sæther, LS, Ueland, T., Haatveit, B. et al. Inflamación y cognición en enfermedades mentales graves: patrones de covariación y subgrupos. Psiquiatría Mol 28, 1284–1292 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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Recibido: 26 Agosto 2022

Revisado: 06 diciembre 2022

Aceptado: 13 de diciembre de 2022

Publicado: 28 diciembre 2022

Fecha de emisión: marzo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01924-w

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Psiquiatría molecular (2023)