La modulación simpática de la contractilidad muscular de las patas traseras se altera en ratas de edad avanzada

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7504 (2023) Citar este artículo

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Recientemente se ha demostrado que la excitación refleja de los nervios simpáticos musculares provocada por la contracción muscular contribuye al mantenimiento de la fuerza tetánica (TF) en los músculos de las patas traseras de rata. Presumimos que este mecanismo de retroalimentación entre la contracción de los músculos de las patas traseras y los nervios simpáticos lumbares disminuye durante el envejecimiento. En este estudio, examinamos la contribución de los nervios simpáticos en la contractilidad del músculo esquelético en ratas macho y hembra adultas jóvenes (4 a 9 meses de edad, n = 11) y ancianas (32 a 36 meses de edad, n = 11). El nervio tibial se estimuló eléctricamente para medir la TF de los músculos tríceps sural resultante de la activación del nervio motor antes y después de cortar o estimular (a 5-20 Hz) el tronco simpático lumbar (LST). La amplitud de TF disminuyó al cortar el LST en los grupos de jóvenes y ancianos; sin embargo, la magnitud de la disminución de TF después de la sección transversal de la LST en las ratas de edad avanzada (6,2 %) fue significativamente menor (P = 0,02) en comparación con la de las ratas jóvenes (12,9 %). La amplitud de TF aumentó con la estimulación LST a ≥ 5 Hz en los jóvenes y ≥ 10 Hz en los grupos de mayor edad. La respuesta general de TF a la estimulación con LST no fue significativamente diferente entre los dos grupos; sin embargo, un aumento en el tono muscular resultante de la estimulación LST, independientemente de la estimulación del nervio motor, fue significativamente mayor (P = 0,03) en las ratas de edad en comparación con las jóvenes. La contribución simpática para apoyar la contracción muscular inducida por el nervio motor disminuyó, mientras que el tono muscular mediado por el simpático, independientemente de la actividad del nervio motor, aumentó en ratas de edad avanzada. Estos cambios en la modulación simpática de la contractilidad de los músculos de las patas traseras pueden ser la base de la reducción de la fuerza del músculo esquelético durante la contracción voluntaria y la rigidez del movimiento durante la senescencia.

La senescencia se acompaña de sarcopenia progresiva, que es una marcada disminución de la masa muscular, la fuerza y la función motora en las extremidades1,2,3. La sarcopenia no solo interfiere en la vida diaria, sino que también duplica el riesgo de muerte4,5, por lo que es un tema importante a abordar. La fuerza muscular depende de la masa muscular; sin embargo, en la sarcopenia, el grado de reducción de la fuerza muscular es mayor en comparación con la masa muscular. La causa de esta discrepancia entre la masa muscular y la fuerza no está clara, pero puede implicar un aumento de la rigidez muscular6,7,8 o una disminución de la regulación nerviosa9,10,11,12,13,14. Además de los nervios motores, los músculos esqueléticos están inervados por nervios autónomos. Para determinar la causa de la sarcopenia relacionada con la edad, es importante determinar cómo el sistema nervioso autónomo, además de los propios músculos y el sistema nervioso motor, influye en la función del músculo esquelético a lo largo de la vida.

Los nervios de los músculos de las extremidades posteriores contienen fibras posganglionares simpáticas no mielinizadas, por ejemplo, que representan el 40 % de todas las fibras nerviosas en el nervio combinado del músculo gastrocnemio lateral y sóleo del gato15. Estas fibras nerviosas simpáticas parecen estar distribuidas no solo en el músculo liso vascular, sino también en las fibras musculares esqueléticas16 y las uniones neuromusculares17,18,19. Identificamos un mecanismo de retroalimentación entre el músculo esquelético y los nervios simpáticos, en el que la excitación refleja de los nervios simpáticos lumbares inducida por las contracciones de los músculos de las patas traseras modula su contractilidad20. La amplitud de la fuerza tetánica (TF) inducida por la estimulación del nervio motor se redujo en aproximadamente un 10% de la fuerza original a los 20 minutos después de la sección transversal del tronco simpático lumbar (LST), la médula espinal o las raíces dorsales. Este mecanismo de retroalimentación ayuda a la función nerviosa motora, por lo que una reducción de este mecanismo simpático puede conducir a una reducción de la fuerza muscular en los ancianos.

Existe evidencia de receptores adrenérgicos tanto en la propia fibra muscular esquelética como en la terminal nerviosa motora colinérgica17 y cada objetivo tiene el potencial de alterar la contractilidad de la fibra muscular cuando se activa. El aumento de la frecuencia mediado por el receptor β del potencial de la placa terminal en miniatura del músculo de la pata trasera diseccionado resultante de la estimulación simpática se redujo en ratones viejos (31 meses de edad) en comparación con ratones jóvenes (3–4 meses de edad), lo que sugiere una disminución en el simpático. regulación de las terminales nerviosas colinérgicas durante el envejecimiento21. Por el contrario, la estimulación de los receptores α aumentó el tono muscular en los músculos de las patas traseras diseccionadas de ratas muy viejas (36 meses), pero no en las de ratas adultas jóvenes (5-7 meses) o ancianas (24 meses)22. Esta respuesta dependía del Ca2+ extracelular, pero no se vio afectada por el curare; por tanto, aparentemente era independiente de la unión neuromuscular. Por lo tanto, el envejecimiento puede aumentar la función del receptor α en la propia fibra muscular esquelética. No obstante, no pudimos encontrar un estudio que examinara si la contribución de la actividad nerviosa simpática fisiológica in vivo en los cambios de contractilidad muscular durante el envejecimiento.

La actividad en reposo del nervio simpático aumenta con la edad, como se evidencia al registrar la descarga del nervio simpático muscular en humanos23,24,25 o los nervios simpáticos suprarrenales en ratas26, o al medir las concentraciones de noradrenalina en plasma en ratas27 y humanos28. Aunque el tono del nervio simpático muscular aumenta con la edad, la regulación de la contractilidad mediada por el sistema simpático puede verse alterada. Por lo tanto, la relación entre la actividad simpática muscular y los cambios en la función del músculo esquelético con el envejecimiento debe examinarse cuidadosamente.

Presumimos que la contribución simpática a la generación de TF por parte de los nervios motores disminuyó, mientras que el tono muscular mediado por el sistema simpático, independientemente de la actividad nerviosa motora, aumentó durante el envejecimiento. En este estudio, determinamos la relación entre los nervios simpáticos lumbares y la contractilidad muscular en ratas adultas jóvenes y ancianas machos y hembras. Partes de este estudio ya se han presentado en forma de resumen29.

Los experimentos se realizaron en 11 ratas Fischer machos y 11 hembras (grupo de adultos jóvenes de 4 a 9 meses de edad, grupo de edad de 32 a 36 meses; peso: macho 310–405 g, hembra 181–277 g) (Tabla 1). Los experimentos se realizaron de acuerdo con las "Directrices para la realización adecuada de experimentos con animales" establecidas por el Consejo de Ciencias de Japón en 2006, y fueron aprobados por el Comité de Experimentación con Animales del Instituto Metropolitano de Gerontología de Tokio. Este estudio se informa de acuerdo con las pautas ARRIVE.

Los métodos utilizados en este estudio, incluidas las preparaciones básicas, como la respiración artificial, el registro de la presión arterial y la tensión muscular de los músculos tríceps sural, y la transección y estimulación del nervio simpático lumbar, son esencialmente los mismos que los descritos anteriormente20. Los métodos se describen brevemente a continuación. Los animales se anestesiaron con uretano (inicialmente 1,1 g/kg, sc), mientras que la respiración y la temperatura corporal se mantuvieron fisiológicamente. Se insertó un catéter en la vena yugular para la administración de fármacos y un catéter para monitorear la presión arterial sistémica se insertó en la arteria carótida común. Al final del experimento, las ratas fueron sacrificadas mediante la inyección de una gran dosis de secobarbital, se extirparon los músculos tríceps sural izquierdo y se midió el peso húmedo.

Después de implantar dos electrodos de alambre de plata en el nervio tibial unilateral intacto, la pata trasera ipsilateral se fijó en la posición de flexión plantar y el tendón de Aquiles se conectó con un hilo a un transductor de fuerza (célula de carga de capacidad ultrapequeña, LVS-20GA, Kyowa Electronics Instruments, Tokio, Japón, sensibilidad 200 mN) y un amplificador (AP-610J, Nihon Kohden, Tokio, Japón) para medir fuerza isométrica. El transductor de fuerza se colocó como un ángulo de 90 grados desde el eje longitudinal del músculo tríceps sural. El nervio tibial se estimuló eléctricamente con un pulso rectangular de 0,2 ms utilizando un estimulador (SEN-340MG, Isolator, SS-203JMG, Miyuki Giken, Tokio, Japón). La intensidad de la corriente se fijó al doble del umbral motor (2 T) para excitar todas las fibras motoras sin excitar directamente las fibras de pequeño diámetro, como las fibras nerviosas posganglionares simpáticas y las fibras nerviosas aferentes del grupo III y IV30. Se sabe que las fibras nerviosas aferentes del grupo I excitadas por la intensidad de 2 T no tienen ninguna influencia sobre el sistema nervioso simpático (ver una revisión31). Se indujo una contracción tetánica mediante estimulación del tren (10 pulsos a 100 Hz). Diez contracciones tetánicas sucesivas a 1 Hz se repitieron tres veces a intervalos de 1 min. Las formas de onda de estas 30 contracciones se promediaron y se trataron como un conjunto de contracciones. El valor de la fuerza tetánica (TF) de la contracción muscular varió según el grado de estiramiento muscular. Pretendemos considerar pequeñas contracciones en el cotidiano del anciano. Por lo tanto, se tuvo cuidado de no estirar los músculos, por lo que usamos solo un pequeño peso de 0,2 g para que el hilo quedara horizontal sin que se combara, y luego se fijó el hilo. En este entorno, la amplitud de la fuerza fue < 5 g, lo que nos permitió utilizar la celda de carga de alta sensibilidad, lo que nos permitió examinar simultáneamente ligeros cambios en el tono muscular en reposo.

El LST unilateral, en el lado ipsolateral a los músculos medidos, se expuso y se cortó cerca de la arteria renal. El extremo periférico del LST cortado se colocó sobre un electrodo de estimulación bipolar de alambre de platino-iridio y el nervio se cubrió con aceite de parafina tibio. Los trenes de estímulo se aplicaron a frecuencias de 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz a una intensidad supramáxima (8–10 V, 0,5 ms). La duración de la estimulación LST fue de 190 a 200 s, comenzando 1 min antes del inicio de la estimulación del nervio tibial y duró hasta 0 a 10 s después del final de esa estimulación. La fuerza basal se promedió durante 30 s antes y después del inicio de la estimulación LST, y la diferencia se trató como el cambio en el tono muscular resultante de la estimulación LST. La presión sanguínea también se analizó de la misma manera.

El bloqueador de los receptores α fentolamina (Regitin, Novertis Pharma, Tokio) (5 mg/kg, iv)32, el bloqueador de los receptores β propranolol (Inderal, Taiyo Pharma, Tokio) (1 mg/kg, iv)32 y el bromuro de vecuronio como relajante muscular (Fuji Pharma, Toyama) (1–2 mg/kg, iv)33 como se describe en los Resultados.

Todas las señales analógicas se digitalizaron (Micro 1401, Cambridge Electronic Design, Cambridge, Reino Unido), se mostraron en un monitor de computadora y se analizaron en línea y fuera de línea usando el software Spike2. Los valores se expresan como medianas y rangos intercuartílicos, a menos que se indique lo contrario. La normalidad se verificó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y se realizaron pruebas no paramétricas si los puntos de datos no seguían una distribución normal. Las comparaciones entre dos grupos se realizaron mediante una prueba t pareada, una prueba t no pareada o una prueba de suma de rangos con signo de Wilcoxon (dos colas). Las comparaciones entre ratas viejas y jóvenes para la magnitud de la respuesta a los estímulos LST (5–20 Hz) se analizaron mediante un análisis de varianza (ANOVA) de medidas repetidas de dos vías (Prism 9, GraphPad Software, CA, EE. UU.). Las comparaciones entre los cuatro grupos se realizaron mediante ANOVA factorial unidireccional o prueba de Kruskal-Wallis, y cuando fueron significativas, se realizaron comparaciones post-hoc entre hombres y mujeres del mismo grupo de edad y entre grupos de jóvenes y ancianos del mismo sexo. Los valores de p se presentaron después de la corrección de Bonferroni. La significación estadística se fijó en P < 0,05.

Los valores para el peso de los músculos del cuerpo entero y del tríceps sural unilateral y el peso relativo de los músculos expresado como porcentaje del peso corporal se muestran para hombres jóvenes (n = 6), mujeres jóvenes (n = 5), hombres mayores (n = 5), y mujeres de edad (n = 6) en la Tabla 1. Aunque los hombres y las mujeres diferían en casi el doble en peso corporal y peso muscular, el peso relativo del músculo tríceps sural por peso corporal fue similar y no difirió entre hombres y mujeres. en el grupo de adultos jóvenes, con una mediana de 0,58% (rango: 0,56%-0,60%) en hombres y 0,59% (0,57%-0,64%) en mujeres. Por el contrario, se observó una reducción significativa (P < 0,0001) del 55 % y el 61 %, respectivamente, al 0,32 % (0,24 %–0,39 %) y al 0,36 % (0,35 %–0,39 %) en hombres y mujeres mayores en comparación con los jóvenes. machos y hembras jóvenes, respectivamente (Cuadro 1). Los machos de mayor edad exhibieron mayores diferencias individuales en el peso muscular relativo en comparación con los otros tres grupos.

La fuerza contráctil tetánica se redujo después de la sección del tronco simpático lumbar en todos los animales. La Figura 1A muestra ejemplos de contracción tetánica de los músculos tríceps sural en una rata joven y una anciana en condiciones de control con LST intacto y seccionado. Cada panel muestra las curvas de contracción superpuestas para dos condiciones, que se promediaron sobre 30 contracciones. La amplitud máxima del TF se redujo ligeramente por la sección LST.

Efecto de la transección del tronco simpático lumbar (LST) sobre la fuerza tetánica (TF) de los músculos tríceps sural. (A) Respuestas de ejemplo en cada rata joven y anciana del TF inducido por la estimulación del nervio tibial antes (LST intacto) y 20 minutos después de la sección LST (corte LST). Los trazos muestran las curvas de contracción superpuestas, cada una con un promedio de 30 contracciones antes (línea punteada) y después (línea continua) de la sección LST. (B) Gráfico que resume los cambios en la amplitud del TF en los grupos de adultos jóvenes (n = 11 ratas) y de edad (n = 11 ratas), expresados como el cambio porcentual del TF de control antes de la sección LST. **P < 0,01 (prueba t pareada, frente a TF de control con LST intacto). (C) Análisis de subgrupos de edad y sexo. (D) La correlación entre el peso muscular (% del peso corporal) y los cambios en TF (% de la fuerza de control) inducidos por el corte LST se probó mediante regresión lineal simple. Cada columna, barra vertical y círculo indica la mediana, el rango intercuartílico y los datos individuales, respectivamente.

La amplitud de la fuerza tetánica en la condición de control con LST intacto osciló entre 0,1 y 5 g en ratas individuales (Tabla 1) y no difirió significativamente entre los grupos (P > 0,97, según la prueba de Kruskal-Wallis). De acuerdo con nuestro resultado anterior20, hubo una fuerte correlación entre la amplitud de TF original y la magnitud de los cambios en TF después de cortar el LST en animales jóvenes y viejos (Figura complementaria S1). Por lo tanto, comparamos los cambios relativos en TF luego del corte de LST entre grupos jóvenes y mayores. La Figura 1B resume los resultados de los cambios porcentuales en la amplitud de TF resultantes de la sección LST en 11 ratas adultas jóvenes y 11 de edad avanzada. En los grupos de adultos jóvenes y ancianos, la amplitud de TF se redujo significativamente después de cortar el LST en comparación con la condición de control con LST intacto (P <0.01, por prueba t pareada). Sin embargo, el grado de disminución fue del 6,2% en el grupo de edad, que fue la mitad del del grupo de adultos jóvenes (12,9%). Hubo una diferencia significativa entre los valores en los grupos de jóvenes y ancianos (P = 0,02, prueba t no pareada) (Fig. 1B).

A continuación, para examinar las diferencias de sexo, se realizó un análisis de subgrupos en cuatro grupos, con cada valor en el grupo de adultos jóvenes y de edad dividido por sexo. La magnitud de la reducción de TF en hombres jóvenes, hombres mayores, mujeres jóvenes y mujeres mayores fue del 15,7 %, 5,8 %, 11,0 % y 8,5 %, respectivamente (Fig. 1C) y hubo una diferencia significativa mediante ANOVA factorial unidireccional (P = 0,04). La prueba posterior mostró una diferencia significativa entre los grupos de hombres jóvenes y mayores (P = 0,02), pero no entre los grupos de mujeres jóvenes y mayores (P = 0,9). Debido a que la variación individual en el peso muscular relativo fue grande en los hombres de edad avanzada, como se describió anteriormente, examinamos la correlación entre el peso muscular relativo y la tasa de reducción de TF por transección de LST en el grupo de hombres de edad avanzada y observamos una fuerte correlación (r2 = 0,86). , P = 0.02) entre estos dos parámetros (Fig. 1D). Sin embargo, el mismo análisis en el grupo de mujeres mayores no mostró una correlación significativa (r2 = 0,39, P = 0,18).

La estimulación del tronco simpático lumbar podría aumentar la fuerza contráctil tetánica. La Figura 2A muestra grabaciones de TF con y sin estimulación del extremo periférico del LST seccionado a una frecuencia de 10 Hz en una rata joven y una anciana. En ambos grupos de ratas, TF aumentó ligeramente con estimulación LST (línea continua) en comparación con sin (línea discontinua). El efecto de la estimulación LST dependía de la frecuencia de la estimulación (Fig. 2B). En ratas adultas jóvenes, TF aumentó significativamente de 5 Hz a 20 Hz en comparación con el control de preestímulo TF (P < 0,05, mediante prueba t pareada), lo que es coherente con un informe anterior20. Por el contrario, en ratas de edad avanzada, no hubo cambios significativos a una frecuencia de 5 Hz (P = 0,19); sin embargo, se observó un aumento significativo en las frecuencias de 10 Hz y 20 Hz (P < 0,05). El aumento de TF en respuesta a la estimulación LST a 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz fue del 4,1 %, 3,8 % y 5,8 % en el grupo joven y del 0,9 %, 4,6 % y 9,9 % en el grupo de edad, respectivamente. Un ANOVA de dos vías indicó que, aunque hubo una diferencia significativa en el efecto primario de la frecuencia del estímulo, no hubo diferencia significativa en el efecto del envejecimiento o la interacción. La mediana de la respuesta a la estimulación con LST de 5 Hz fue más pequeña en ratas viejas que en ratas jóvenes; sin embargo, la variación individual fue grande y la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Efecto de la estimulación LST sobre el TF de los músculos tríceps sural. (A) Respuestas de ejemplo en cada rata joven y envejecida del TF antes y durante la estimulación LST a 10 Hz. Consulte la figura 1A para obtener más detalles. (B) Gráfico que resume (n = 11 ratas para cada grupo) los cambios en la amplitud del TF expresado como el cambio porcentual del control TF sin estimulación LST. Eje X: frecuencia de estimulación LST. Eje Y: cambios en la amplitud máxima del TF durante la estimulación con LST, expresados como porcentaje del TF de control justo antes de la estimulación con LST. *P < 0,05, **P < 0,01 (prueba t pareada, en comparación con el control TF sin estimulación LST).

Finalmente, un ANOVA factorial unidireccional de las respuestas de TF a estímulos LST de 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz, respectivamente, en los cuatro grupos (hombres jóvenes, hombres mayores, mujeres jóvenes y mujeres mayores) no reveló diferencias significativas en ningún momento. frecuencia de estímulo (Figura complementaria S2A).

La estimulación del tronco simpático lumbar aumentó el tono muscular en reposo. La estimulación LST se inició 1 min antes del inicio de la estimulación del nervio tibial. Por lo tanto, se pudo observar el efecto de la estimulación LST sola, independientemente de la excitación del nervio motor. La Figura 3A muestra que la estimulación LST sola aumentó el tono muscular en ratas jóvenes y viejas, pero la magnitud de la respuesta fue mucho mayor en ratas viejas que en ratas jóvenes. La tensión comenzó a aumentar dentro de los 2 s después del inicio de la estimulación LST y alcanzó casi su máximo aproximadamente 10 s después. La tensión permaneció aumentada durante la estimulación durante 190 s, y luego volvió al nivel original dentro de los 20 s posteriores al cese de la estimulación. Este aumento de la tensión de más de 20 mg se observó en 7 de 11 ratas del grupo de edad avanzada y solo en 2 de 11 ratas del grupo de adultos jóvenes. En algunos casos (una rata joven y otra anciana), se observó una pequeña disminución de la tensión, de aproximadamente 10 mg.

Efecto de la estimulación LST sobre el tono de los músculos tríceps sural. (A) Respuestas de ejemplo en una rata joven y una anciana de la respuesta del tono muscular inducida por la estimulación LST a 5 Hz. Entre un período de 190 s de estimulación LST, se omitió un período de 129 s que incluía la estimulación del nervio tibial. (B) Gráfico que resume (n = 11 ratas para cada grupo) los cambios en el tono muscular. Eje X: frecuencia de estimulación LST. Eje Y: cambios en el tono muscular durante la estimulación LST, expresados como un valor delta relativo al nivel de control (o tono) justo antes de la estimulación LST. *P < 0,05, **P < 0,01 (prueba de la suma de rangos con signo de Wilcoxon, en comparación con el control previo al estímulo).

El efecto de la estimulación LST sobre el aumento del tono muscular dependía de la frecuencia de la estimulación. En ratas jóvenes, la estimulación a 10 Hz y 20 Hz, pero no a 5 Hz, produjo respuestas significativas (P < 0,05). Por el contrario, en ratas de edad avanzada, la estimulación a frecuencias de 5 a 20 Hz fue eficaz para producir aumentos significativos en el tono muscular (P < 0,05). El aumento del tono muscular en respuesta a la estimulación LST en el grupo de edad avanzada fue de 17 mg, 30 mg y 33 mg a 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz, respectivamente, y fue de 4 a 8 veces mayor en comparación con el de el grupo joven, que fue de 4 mg, 5 mg y 4 mg, respectivamente (Fig. 3B). ANOVA de dos vías reveló una diferencia significativa en el efecto principal del envejecimiento (P = 0,03). Los cambios en el tono muscular en respuesta a la estimulación LST a frecuencias de 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz mostraron tendencias similares en hombres y mujeres del mismo grupo de edad (Figura complementaria S2B).

La estimulación con LST a 5-20 Hz resultó en un aumento de la presión arterial en todas las ratas, independientemente de su edad o sexo. La magnitud del aumento de la presión arterial a 5 Hz, 10 Hz y 20 Hz de estimulación fue de 8 mmHg, 13 mmHg y 14 mmHg en el grupo de edad, respectivamente, que fue significativamente menor en aproximadamente un 30-40 % en comparación con 11 mmHg, 17 mmHg y 24 mmHg en el grupo joven. Hubo diferencias significativas entre los grupos jóvenes y mayores por ANOVA de dos vías (P < 0,01). Estos resultados fueron similares en ratas macho y hembra (Figura complementaria S3).

El bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa o beta podría reducir el impacto de la estimulación LST en la fuerza contráctil tetánica. El efecto del bloqueo de los receptores adrenérgicos se examinó en casos en los que la estimulación de LST a 10 Hz o 20 Hz aumentó la TF en más del 4 %, independientemente de la edad o el sexo. La figura 4Aa, b muestra ejemplos típicos del efecto del bloqueador de adrenoceptor α fentolamina en una rata joven (a) y una anciana (b). Después de la administración de fentolamina, la magnitud de TF sin estimulación con LST (línea discontinua) no cambió en comparación con antes de la administración de fentolamina; sin embargo, el aumento de TF resultante de la estimulación LST (diferencia entre líneas discontinuas y continuas) observado antes de la inyección de fentolamina se redujo después de la fentolamina en ambas ratas. Cuando se resumió para seis casos, la modulación de TF inducida por estimulación LST se atenuó significativamente (P < 0.05) a aproximadamente el 35 % de la respuesta de control antes de la administración de fentolamina (Fig. 4B, columna oscura), sin un cambio significativo en los valores basales de TF . A continuación, se determinó el efecto del bloqueador del receptor β propranolol en un conjunto diferente de ratas, como se muestra en ejemplos típicos en una rata joven (Fig. 4Ac) y una anciana (Fig. 4Ad). Propranolol también redujo significativamente la modulación de TF inducida por estimulación LST al 30% de la respuesta de control (n = 6, P <0.05) (Fig. 4B, columna de color claro). Sin embargo, después de la administración de propranolol, los valores basales de TF en ausencia de estimulación con LST se redujeron leve pero significativamente (P < 0,01) en comparación con los de antes de la administración de propranolol (91 % del original). Hubo diferencias individuales en el efecto de cada bloqueador α y β, como lo indican los puntos en los gráficos. Cuando la mayoría de la respuesta permaneció con cualquiera de los bloqueadores, se administró un segundo bloqueador. Luego, el aumento de TF inducido por LST desapareció por completo (4 animales, 2 con fentolamina seguida de propranolol y 2 con fentolamina seguida de propranolol). Estos resultados indican que tanto los receptores α como los β están involucrados en la potenciación del TF inducida por la estimulación LST. Estos resultados fueron algo similares a un informe anterior en conejos, en los que la potenciación de la contracción muscular de la mandíbula resultante de la estimulación del tronco simpático cervical se vio mínimamente afectada por el propranolol, pero se atenuó con una inyección posterior de fentolamina34. El ANOVA de dos vías reveló que no hubo un efecto principal significativo de la edad o el tipo de fármaco, ni una interacción significativa (n = 3 para cada grupo, P > 0,3).

Efecto de los bloqueadores adrenérgicos en los cambios inducidos por la estimulación LST en TF (A, B) y tono muscular (C, D) de los músculos tríceps sural. (A,C) Respuestas de ejemplo en cada rata joven (a,c) y anciana (b,d) de la respuesta inducida por estimulación con LST a 10 o 20 Hz antes y después de fentolamina (a,b) o propranolol (c,d) ) administración. (B,D) Resumen gráfico. n = 5–6 ratas, incluidas ratas jóvenes (círculos abiertos) y envejecidas (círculos cerrados). El grado de modulación se expresó como el porcentaje del valor de control antes de la administración de fentolamina o propranolol. *P < 0,05 (prueba t pareada, en comparación con la respuesta de control antes de la inyección).

El bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos, pero no el bloqueo de los receptores beta, eliminó el impacto de la estimulación LST en el tono muscular. El efecto de los bloqueadores de los receptores adrenérgicos se examinó en casos en los que la estimulación con LST (10 Hz o 20 Hz) aumentó el tono muscular. La figura 4Ca, b muestra ejemplos típicos del efecto de la fentolamina en una rata joven (a) y una anciana (b). Después de la administración de fentolamina, la respuesta aumentada del tono muscular resultante de la estimulación con LST casi se eliminó tanto en ratas jóvenes como viejas. Para resumir los seis casos, la magnitud del aumento del tono muscular inducido por la estimulación LST mejoró significativamente (P < 0,05) hasta aproximadamente el 28 % de la respuesta de control antes de la fentolamina (Fig. 4D, columna oscura). Por el contrario, la administración de propranolol (ver ejemplos típicos en la Fig. 4Cc, d) no tuvo un efecto significativo en la respuesta del aumento del tono muscular (Fig. 4D, columna de color claro). El aumento del tono muscular inducido por la estimulación LST se vio mínimamente afectado por la administración del relajante muscular vecuronio, que se evaluó en tres ratas. Estos resultados indican que la estimulación de LST indujo un aumento en el tono muscular, independientemente de la activación del nervio motor, a través de los receptores α, pero no de los receptores β. No hubo diferencia significativa en la modulación del tono muscular por fentolamina entre los grupos de jóvenes y ancianos (n = 3 para cada grupo, P > 0,5).

El principal hallazgo de este estudio fue que el mecanismo de retroalimentación entre la contracción de los músculos de las patas traseras y los nervios simpáticos lumbares disminuyó en animales de edad avanzada. Con base en los resultados de la sección del LST, la médula espinal cervical o las raíces dorsales lumbares, y también de los registros de los potenciales reflejos evocados en los nervios simpáticos lumbares, demostramos que la información de los músculos que se contraen desencadena reflejos simpáticos somato-lumbares espinales y supraespinales que ayudan a mantener contractilidad20. En el presente estudio, la contribución simpática de la amplitud de TF, determinada por la sección LST, en animales de edad avanzada se redujo a la mitad de la de los animales jóvenes.

La reducción relacionada con la edad de la contribución simpática en TF, determinada por la sección LST, fue significativa en los hombres, pero no en las mujeres. Las diferencias individuales en el peso del músculo tríceps sural por peso corporal fueron mayores en los hombres de edad avanzada (Tabla 1) y una masa muscular más pequeña se correlacionó con una contribución simpática menor a TF (ver Fig. 1D). Un estudio encontró que la eliminación de las neuronas posganglionares simpáticas causaba atrofia muscular después de 7 días19; por lo tanto, es posible que una menor contribución simpática a TF pueda acelerar la pérdida de masa muscular relacionada con la edad. En humanos35 y animales (ratones)36, se informa que la disminución de la actividad física relacionada con la edad es más profunda en los hombres que en las mujeres. Sería interesante examinar si un aumento en la masa muscular de los hombres de edad avanzada al aumentar el ejercicio diario se asocia con un aumento en la contribución simpática al TF.

Hay dos posibles mecanismos para la disminución relacionada con la edad de la contribución simpática en TF: (1) respuesta nerviosa simpática reducida a la contracción muscular, y (2) acción simpática reducida, incluida la función de los receptores adrenérgicos, muy probablemente en las uniones neuromusculares. . Un estudio previo encontró que con respecto a (1), la respuesta de un aumento en la actividad nerviosa simpática de los músculos de las patas traseras durante 20 segundos de ejercicio de agarre estático o rítmico de un minuto no difirió entre sujetos jóvenes (20) y mayores (60)37, 38, lo que indica que la respuesta simpática a la contracción muscular normal se mantiene bien en los ancianos. Sin embargo, los sujetos mayores tenían respuestas nerviosas simpáticas musculares más pequeñas al ejercicio isquémico rítmico que los sujetos más jóvenes38. Los resultados anteriores con respecto a (2) difirieron entre los informes. Los ratones de edad avanzada exhibieron un número reducido de receptores β-adrenérgicos en los músculos de las patas traseras y las fibras nerviosas21,39 y efectos simpáticos atenuados en la unión neuromuscular21, mientras que las ratas de edad avanzada no mostraron reducción en la densidad del receptor β-adrenérgico del músculo esquelético ni en la respuesta muscular a la administración crónica de agonistas β27 ,40.

En el presente estudio, con respecto a (2), se examinaron los efectos de la estimulación eferente simpática en TF. No hubo una diferencia significativa relacionada con la edad en la potenciación de la amplitud de TF resultante de la estimulación LST a 5-20 Hz. Sin embargo, el umbral de frecuencia requerido para producir un aumento significativo en TF fue mayor en los animales viejos en comparación con los jóvenes (5 Hz en los jóvenes y 10 Hz en los viejos). La actividad del nervio simpático en reposo en ratas sugirió un aumento con la edad27. En el caso de los nervios simpáticos suprarrenales, la actividad en reposo de una sola unidad simpática promedió 1,5 Hz en ratas adultas jóvenes de 100 a 300 días de edad, mientras que aumentó hasta 3 Hz en ratas ancianas de 800 a 900 días26. Este aumento en el tono simpático puede regular a la baja los receptores adrenérgicos responsables de la modulación de TF, en particular la respuesta a pequeñas cantidades de noradrenalina (p. ej., liberada por la estimulación LST de 5 Hz o liberada de manera refleja por la contracción muscular). Estos cambios pueden explicar el aumento en el umbral de frecuencia de la estimulación LST y la disminución en la modulación de TF por la transección de LST en ratas de edad avanzada. La actividad simpática en reposo es de aproximadamente 1 a 3 Hz, que está fuera del rango del estudio de estimulación actual (5 a 20 Hz). Hemos demostrado previamente en ratas jóvenes que la estimulación LST a 1 Hz tuvo poco efecto sobre TF, y que la actividad del nervio simpático lumbar aumentó de forma refleja durante las contracciones tetánicas de los músculos de las patas traseras20. El aumento de la actividad unitaria única del LST puede alcanzar los 5-20 Hz durante la estimulación somatosensorial41.

En el presente estudio, mostramos un aumento en el tono muscular como resultado de la estimulación LST sola, sin estimulación del nervio motor, en la mayoría de las ratas de edad avanzada (Fig. 5, derecha). Carlsen y Walsh (1987)22 demostraron que la estimulación farmacológica de los adrenoceptores α del músculo flexor digitorum brevis diseccionado producía un aumento del tono muscular independiente de la unión neuromuscular en ratas hembra de 36 meses. En el presente estudio, mostramos por primera vez que un aumento en el tono muscular mediado por α-adrenoceptor fue inducido por estimulación del nervio simpático en animales de edad avanzada.

Diagrama esquemático que muestra los cambios propuestos relacionados con la edad en la modulación simpática de TF (izquierda) y el tono muscular (derecha).

El aumento de la respuesta de la presión arterial inducida por la estimulación LST se atenuó en un 30 %–40 % en el grupo de edad avanzada. Entre las respuestas inducidas por la estimulación LST en animales de edad avanzada en comparación con animales adultos jóvenes, la potenciación de TF no cambió, aumentó el tono muscular y se atenuó la vasoconstricción. Aunque los receptores α están involucrados en todas estas respuestas, el envejecimiento de cada sistema adrenérgico es diferente entre sí. Los receptores β también están involucrados en la potenciación de TF, pero no en otras respuestas. La distribución de las terminaciones nerviosas simpáticas y/o la distribución de los receptores adrenérgicos en los vasos sanguíneos, las uniones neuromusculares y las membranas de las fibras musculares esqueléticas pueden cambiar con el envejecimiento. Esto puede estar relacionado con el hecho de que el número de fibras musculares con uniones neuromusculares denervadas aumenta con la edad42,43.

La disminución relacionada con la edad en el sistema de retroalimentación entre el músculo esquelético y los nervios simpáticos del músculo puede ser un factor en la sarcopenia acelerada en los ancianos. El aumento del tono muscular relacionado con la edad con la excitación simpática sola puede estar relacionado con un aumento de la rigidez y el dolor profundo que a menudo se presenta en los ancianos. Debido a que la reducción en los mecanismos de retroalimentación entre los músculos que se contraen y los nervios simpáticos se correlaciona con el grado de atrofia muscular, prevenir o restaurar la atrofia muscular a través del ejercicio puede ayudar a restaurar la función de retroalimentación simpática del músculo. Si bien se cree que la potenciación del TF por la excitación del nervio simpático ayuda a la función de la neurona motora, el tono muscular causado por la excitación del nervio simpático solo puede alterar la función de la neurona motora, porque ocurre independientemente de la excitación de la neurona motora. Tanto una disminución en la modulación del TF simpático como un aumento en la generación simpática del tono muscular pueden estar relacionados con una disminución en la función motora asociada con el envejecimiento.

En el presente estudio, confirmamos que el corte o la estimulación de LST modifica la amplitud de TF en el músculo de la pata trasera y mostramos que este efecto ocurre en hembras y machos, y se provoca a través de los receptores adrenérgicos α y β. Este mecanismo de retroalimentación positiva entre los nervios simpáticos y la contracción muscular se vio disminuido en los músculos de las patas traseras envejecidas (Fig. 5, izquierda). Por el contrario, con frecuencia se observa un aumento del tono muscular mediado por el adrenoceptor α, independiente de las placas terminales neuromusculares, durante la estimulación simpática en los músculos de las patas traseras envejecidas (Fig. 5, derecha). Nuestros hallazgos pueden ayudar a vincular los trastornos del movimiento con la disfunción autonómica en los ancianos y en la enfermedad.

Los datos se incluyen con los artículos y el material complementario.

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Este trabajo fue apoyado por JSPS KAKENHI (gran número JP20H04046 para HH). El organismo de financiación no tuvo ningún papel en el diseño del estudio; la recopilación, análisis e interpretación de datos; o la redacción del manuscrito.

Departamento de Neurociencia Autonómica, Instituto Metropolitano de Geriatría y Gerontología de Tokio, 35-2 Sakae-cho, Itabashi-ku, Tokio, 173-0015, Japón

Harumi Hotta, Kaori Iimura, Nobuhiro Watanabe y Harue Suzuki

Oficina de Gestión de Promoción de la Salud, Instituto Metropolitano de Geriatría y Gerontología de Tokio, Tokio, Japón

Masamitsu Sugie

Departamento de Medicina Geriátrica, Instituto Metropolitano de Geriatría y Gerontología de Tokio, Tokio, Japón

Kazuhiro Shigemoto

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HH, NW, MS y KS contribuyeron a la concepción y diseño de este estudio. HH, KI y HS adquirieron los datos. HH y NW realizaron el análisis. HH y HS prepararon el manuscrito original. Todos los autores contribuyeron a la revisión del manuscrito y leyeron y aprobaron el manuscrito presentado.

Correspondencia a Harumi Hotta.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Hotta, H., Iimura, K., Watanabe, N. et al. La modulación simpática de la contractilidad de los músculos de las patas traseras está alterada en ratas de edad avanzada. Informe científico 13, 7504 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33821-9

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Recibido: 20 febrero 2023

Aceptado: 19 de abril de 2023

Publicado: 16 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33821-9

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