A pan | Grupo Co., Ltd del disyuntor de Hebei DC

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8972 (2023) Citar este artículo

241 Accesos

Detalles de métricas

Las modificaciones postraduccionales (PTM), como la acetilación, la desubiquitinación y la fosforilación de proteínas, juegan un papel importante en varios tipos de progresión del cáncer. La proteinasa 5 específica de ubiquitina (USP5), un miembro único de las enzimas desubiquitinantes (DUB) que reconoce específicamente la poliubiquitina no anclada, podría regular la estabilidad de muchas proteínas asociadas a la tumorigénesis para influir en el inicio y la progresión del cáncer. Sin embargo, la diversa importancia biológica de USP5 en pan-cáncer no ha sido estudiada sistemática y exhaustivamente. Aquí, exploramos el papel de USP5 en el pan-cáncer utilizando la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Genotype-Tissue Expression (GTEx), y también adquirimos y analizamos datos a través de varios software y plataformas web como R, GEPIA2.0 , HPA, TISIDB, cBioPortal, UALCAN, TIMER 2.0, CancerSEA y BioGRID. La expresión de USP5 fue alta en la mayoría de los cánceres y difería significativamente en diferentes subtipos moleculares e inmunitarios de cánceres. Además, USP5 tenía cierto valor diagnóstico en múltiples cánceres, y la alta expresión de USP5 generalmente predecía un mal pronóstico para los pacientes con cáncer. También encontramos que el tipo de alteración genética más frecuente de USP5 fue la mutación, y el nivel de metilación del ADN de USP5 disminuyó en varios tipos de cáncer. Además, la expresión de USP5 se correlacionó con fibroblastos asociados al cáncer (CAF), células endoteliales (EC) y marcadores genéticos de inmunomoduladores en cánceres. Además, el resultado de la secuenciación de células individuales mostró que USP5 podría regular varios comportamientos biológicos tumorales, como la apoptosis, el daño del ADN y la metástasis. El análisis de enriquecimiento de genes indicó que el "spliceosoma" y el "empalme de ARN" pueden ser el mecanismo crítico para que USP5 se involucre en el cáncer. En conjunto, nuestro estudio aclara la importancia biológica de USP5 en el diagnóstico, pronóstico e inmunidad en el pancáncer humano.

El cáncer es una de las principales causas de muerte humana, con impactos negativos significativos en la salud social y la economía en todo el mundo1,2. Aunque el desarrollo de la cirugía, la quimiorradioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia han mejorado el efecto terapéutico sobre el cáncer, el pronóstico y la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer siguen siendo deficientes por muchas razones, incluida la resistencia a los medicamentos y los efectos secundarios3. Por lo tanto, la identificación de nuevos biomarcadores pancancerosos y objetivos terapéuticos para el cáncer es fundamental para mejorar la salud humana 4.

La desubiquitinación es una modificación postraduccional (PTM) común de las proteínas, que participa en la regulación de diversas funciones fisiológicas y procesos patológicos, como la transducción de señales y la progresión del cáncer5,6. La proteinasa 5 específica de ubiquitina (USP5), descubierta y purificada por Wilkinson et al., también conocida como isopeptidasa T de ubiquitina (ISOT), pertenece a la familia de proteinasas específicas de ubiquitina (USP), la familia más grande de enzimas desubiquitinantes (DUB). 7. USP5 se encuentra cerca del gen CD4 en el cromosoma humano 12p13 y codifica cinco dominios separados con un tamaño de 93,3 kDa8. Es único porque puede identificar y eliminar específicamente la ubiquitina del extremo proximal de las cadenas de poliubiquitina no ancladas9. Y muchas investigaciones demuestran que USP5 regula una variedad de actividades celulares, incluida la reparación de rupturas de doble cadena de ADN10, respuestas inflamatorias11 y respuestas de estrés12.

En cuanto al papel de USP5 en el cáncer, recientemente ha atraído la atención de muchos investigadores. Muchos estudios han establecido el vínculo funcional entre la expresión aberrante de USP5 y el desarrollo de diversos tipos de cáncer, como el cáncer de mama13, el cáncer de pulmón14,15, el cáncer colorrectal16 y el carcinoma hepatocelular17. Mientras tanto, se ha demostrado que USP5 está estrechamente relacionado con algunas moléculas y vías clave que regulan el cáncer, lo que indica el valor potencial de USP5 como un nuevo objetivo de tratamiento para el cáncer18. Sin embargo, el papel detallado de USP5 en pan-cáncer sigue siendo difícil de alcanzar hasta el momento.

Hoy en día, el rápido desarrollo de las bases de datos biológicas hace que los análisis bioinformáticos sean mucho más fiables y representativos con muestras de gran tamaño y algoritmos avanzados. En este estudio, exploramos los perfiles de expresión de USP5, el valor diagnóstico, el valor pronóstico, la alteración genética, el nivel de metilación de proteínas, la infiltración inmunitaria, los estados funcionales y el enriquecimiento funcional en pancáncer mediante el uso de múltiples métodos bioinformáticos. Y este análisis exhaustivo reveló el valor cierto de USP5 en el diagnóstico y pronóstico de varios tipos de cáncer, el papel potencial de USP5 en algunos tipos de cáncer no explorados, los mecanismos moleculares subyacentes de USP5 en la patogenia de los cánceres humanos y las implicaciones de USP5 en la lucha contra los tumores. respuesta inmune.

Se usó Human Protein Atlas (HPA) para obtener los niveles de expresión de proteína y ARNm de USP5 en órganos/tejidos humanos. Los datos de ARNm de USP5 en 33 tipos de cáncer y las muestras paracancerosas y normales correspondientes se obtuvieron de las bases de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Genotype-Tissue Expression (GTEx). Se utilizó el software R (v 3.6.3) para realizar el análisis estadístico y el paquete "ggplot2" (v3.3.3) para la visualización. Se utilizó la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon para detectar la diferencia entre los grupos y se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. Se utilizó el análisis interactivo 2 de perfiles de expresión (GEPIA2.0) para analizar la correlación entre la expresión de USP5 y el estadio patológico de los pacientes en todos los cánceres TCGA. HPA se usó además para evaluar las diferencias de expresión de USP5 a nivel de proteína.

La base de datos TISIDB (http://cis.hku.hk/TISIDB/), compuesta por muchos tipos de datos para evaluar la interacción entre el cáncer y el sistema inmunitario, se utilizó para analizar la relación entre la expresión de USP5 y los subtipos moleculares o inmunitarios en pancáncer.

La curva característica operativa del receptor (ROC) se usó para estimar el valor de diagnóstico de USP5 en pan-cáncer, mediante el uso de los datos de la expresión de ARNm de USP5 en cáncer y tejidos normales en TCGA y GTEx. Se utilizó el paquete "pROC" (v1.17.0.1) para calcular las curvas ROC y el paquete "ggplot2" (v3.3.3) para el trazado. Cuanto más cerca esté el área bajo la curva (AUC) de 1, mejor será la precisión del diagnóstico. AUC en 0,5–0,7 significa baja precisión, AUC en 0,7–0,9 significa buena precisión y AUC en 0,9–1 significa alta precisión.

Se utilizaron diagramas de Kaplan-Meier realizados por el paquete "supervivencia" (v3.2-10) para explorar la relación entre la expresión de USP5 y el pronóstico [supervivencia general (OS), supervivencia específica de la enfermedad (DSS) e intervalo libre de progreso (PFI )] de cánceres. Se utilizó el paquete "survminer" (v0.4.9) para la visualización. Y se realizó el diagrama de bosque para resumir y presentar los resultados de la regresión de Cox univariante.

Se realizaron búsquedas en el cBioPortal (https://www.cbioportal.org/) para las alternancias de genes de USP5 en TCGA PanCancer Atlas Studies. Las alteraciones genéticas y la información del sitio de mutación se exploraron con los módulos "Oncoprint", "Cancer Type Summary" y "Mutations". Y el efecto de las alteraciones genéticas de USP5 en el pronóstico clínico, incluida la supervivencia libre de progreso (PFS), DSS, supervivencia libre de enfermedad (DFS) y OS, para todos los tipos de cáncer TCGA se analizó en el módulo "Comparación". El nivel de metilación de USP5 en cánceres y tejidos normales correspondientes se investigó en la base de datos UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html).

Se aplicaron varios algoritmos, como EPIC, MCPCOUNTER, QUANTISEQ, TIDE, TIMER y XCELL para analizar la relación entre la expresión de USP5 y los niveles de infiltración inmunitaria en todos los cánceres TCGA, utilizando la herramienta TIMER2.0. Y también investigamos las correlaciones entre la expresión de USP5 e inmunomoduladores, moléculas MHC, quimiocinas y receptores de quimiocinas en pancáncer de la base de datos TISIDB.

Usando CancerSEA, exploramos la correlación entre la expresión de USP5 y diferentes estados funcionales de las células cancerosas en los niveles de células individuales. El umbral de correlación entre USP5 y el estado funcional del cáncer se fijó en una correlación ≥ 0,3 y un valor de p < 0,05. Los perfiles de expresión de USP5 en células individuales se mostraron mediante los diagramas T-SNE.

BioGRID se utilizó para explorar posibles interacciones de proteínas con USP5. Se aplicó GEPIA2.0 para recopilar los 100 principales genes correlacionados con USP5 de todos los tejidos cancerosos y normales TCGA. Luego se realizó un análisis de correlación de Pearson gen-gen por pares entre USP5 y los genes seleccionados. El mapa de calor se utilizó para representar el estado de expresión de los genes seleccionados que contenían la correlación parcial (cor) y el valor de p. Los análisis de enriquecimiento de la ontología génica (GO) y la enciclopedia de genes y genomas de Kioto (KEGG) para los genes correlacionados con USP5 se realizaron a través del paquete "clusterProfiler" (v3.14.3) y "org.Hs.eg.db" (v3.10.0)19 . Se utilizó "ggplot2" (3.3.3) para presentar los resultados. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

El diagrama de flujo de nuestro estudio se mostró en la Fig. 1. Inicialmente, examinamos los niveles de expresión de ARNm y proteína de USP5 en varios órganos o tejidos. Los resultados obtenidos del conjunto de datos de consenso creado al combinar los conjuntos de datos de transcriptómica HPA y GTEx mostraron que el ARNm de USP5 se expresa principalmente en el músculo esquelético, la piel, la lengua, la glándula paratiroides, los testículos, la protuberancia, el esófago, la corteza cerebral, la glándula suprarrenal y el timo (Fig. 1A,B). Además, USP5 se expresa principalmente en el cerebelo, los testículos, la corteza cerebral, el hipocampo, el caudado, la glándula tiroides, la glándula paratiroides, la glándula suprarrenal, los bronquios y los pulmones, como lo demuestra el conjunto de datos HPA (Figuras complementarias 1A, C).

El flujo de trabajo de este estudio.

Luego, analizamos el nivel de expresión de ARNm de USP5 en pan-cáncer, y la lista de abreviaturas para todos los cánceres analizados se incluyeron en la Tabla complementaria 1. El análisis no apareado de la expresión de ARNm de USP5 entre tejidos paracancerosos y cánceres reveló que USP5 se expresó significativamente más alto en BRCA (carcinoma invasivo de mama), CHOL (colangiocarcinoma), COAD (adenocarcinoma de colon), ESCA (carcinoma de esófago), HNSC (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello), KIRP (carcinoma de células papilares renales de riñón), LIHC (carcinoma hepatocelular de hígado), LUAD (adenocarcinoma de pulmón), LUSC (carcinoma de células escamosas de pulmón), PCPG (feocromocitoma y paraganglioma), STAD (adenocarcinoma de estómago) y UCEC (carcinoma endometrial del cuerpo uterino), y significativamente menor en GBM (glioblastoma multiforme), KICH (cromófobo de riñón) y PRAD (adenocarcinoma de próstata). No se observaron diferencias obvias en BLCA (carcinoma urotelial de vejiga), CESC (carcinoma de células escamosas de cuello uterino y adenocarcinoma endocervical), KIRC (carcinoma de células claras renales de riñón), PAAD (adenocarcinoma de páncreas), READ (adenocarcinoma de recto) y THCA (carcinoma de tiroides). ). ACC (carcinoma adrenocortical), DLBC (neoplasia linfoide difusa de linfoma de células B grandes), LAML (leucemia mieloide aguda), LGG (glioma cerebral de bajo grado), MESO (mesotelioma), OV (cistodenocarcinoma seroso de ovario), SARC (sarcoma), SKCM (melanoma cutáneo de la piel), THYM (timoma), TGCT (tumores de células germinales testiculares), UCS (carcinosarcoma uterino) y UVM (melanoma uveal) no pudieron analizarse debido a la falta de suficientes muestras paracancerosas (Fig. 2A). Además, el análisis de muestras pareadas mostró que, en comparación con los tejidos paracancerosos, USP5 estaba sobreexpresado en BLCA, BRCA, CHOL, ESCA, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC y STAD. Por el contrario, USP5 se redujo en KICH y PRAD. Y no se observó una expresión diferencial significativa de USP5 en COAD, PAAD, READ, THCA y UCEC (Fig. 2B). Dada la falta de tejidos paracancerosos en algunos análisis, detectamos además las diferencias de expresión de USP5 usando la combinación de TCGA y GTEx. Y los resultados mostraron que la baja expresión de USP5 solo se observó en LAML, y la alta expresión de USP5 se observó en ACC, BRCA, CESC, CHOL, COAD, DLBC, ESCA, GBM, HNSC, KIRP, LGG, LIHC, LUAD, LUSC , OV, PAAD, PCPG, PRAD, READ, SKCM, STAD, TGCT, THCA, THYM, UCEC y UCS. No se mostró diferencia en BLCA, KICH y KIRC. El análisis de MESO, SARC y UVM no fue posible debido a la falta de suficientes muestras normales (Fig. 2C). Además, utilizamos GEPIA2.0 para explorar el efecto de la expresión del ARNm de USP5 en las etapas patológicas del paciente. Y encontramos que la expresión de USP5 se correlacionó significativamente con las etapas patológicas de CESC, KIRC, LIHC, LUAD, OV y PAAD (Fig. 2D).

El nivel de expresión de ARNm de USP5 en pan-cáncer. (A) Análisis no apareado de la expresión del ARNm de USP5 en tejidos paracancerosos y cánceres de la base de datos TCGA. (B) Análisis emparejado de la expresión del ARNm de USP5 en tejidos paracancerosos y cánceres de la base de datos TCGA. (C) Nivel de expresión de ARNm de USP5 en tejidos normales y cánceres de las bases de datos TCGA y GTEx. (D) Analizar el nivel de expresión de ARNm de USP5 por las principales etapas patológicas utilizando GEPIA2.0. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. ns no significativo.

Por último, exploramos más a fondo el nivel de expresión de la proteína USP5 en el pancáncer utilizando el conjunto de datos CPTAC del Instituto Nacional del Cáncer y los resultados de IHC proporcionados por el conjunto de datos HPA. El resultado del análisis de CPTAC indicó que la expresión de la proteína de USP5 se reguló y se correlacionó con etapas patológicas en RCC de células claras (carcinoma de células renales) y OV (Figuras complementarias 2A, B). Y los resultados de inmunoquímica del atlas de proteínas humanas mostraron que la intensidad de tinción de USP5 fue mayor en muchos tipos de cáncer, incluidos principalmente BRCA, LIHC, OV, PRAD, READ y UCEC, lo que coincidió con el resultado del análisis del nivel de expresión de ARNm de USP5 de TCGA + GTEx (Fig. 3A–F). En general, USP5 se sobreexpresó en la mayoría de los cánceres.

La diferente expresión de USP5 entre tejidos normales y tejidos tumorales. (A) Pecho. (B) Hígado. (C) Ovario. (D) próstata. (E) Recto. (F) Endometrio. ** p < 0,01, *** p < 0,001. El nivel de expresión de ARNm de USP5 obtenido de TCGA + GTEx y los resultados de IHC proporcionados por el conjunto de datos HPA.

Analizamos la correlación entre la expresión de USP5 y los subtipos moleculares o inmunes en pan-cáncer de la base de datos TISIDB. Los resultados indicaron que USP5 se expresó de manera diferente en 10 de 17 cánceres para subtipos moleculares, que mostraron el nivel más alto en el subtipo LumB de BRCA (5 subtipos), subtipo HN-SNV de COAD (4 subtipos), subtipo ESCC de ESCA ( 5 subtipos), subtipo clásico de HNSC (4 subtipos), subtipo C2b de KIRP (4 subtipos), subtipo bajo de G-CIMP de LGG (6 subtipos), subtipo primitivo de LUSC (4 subtipos), subtipo proliferativo de OV (4 subtipos), subtipo de señalización de cinasa de PCPG (4 subtipos) y subtipo CN_HIGH de UCEC (4 subtipos) (Fig. 4A-J). Mientras tanto, para los subtipos inmunitarios (C1: cicatrización de heridas, C2: dominante de IFN-gamma, C3: inflamatorio, C4: depleción de linfocitos, C5: inmunológicamente tranquilo, C6: dominante de TGF-b), encontramos que la expresión de USP5 fue significativamente diferente en 14 de 30 cánceres, incluidos BLCA, BRCA, HNSC, KICH, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, MESO, OV, PCPG, SKCM y STAD (Fig. 5A–N).

Correlaciones entre la expresión de USP5 y los subtipos moleculares en pan-cáncer. (A) BRCA. (B) COAD. (C) ESCA. (D) HNSC. (E) KIRP. (F) LGG. (G) LUSC. (H) VO. (I) PCPG. (J) UCEC. Análisis de correlación entre la expresión de USP5 y los subtipos moleculares realizados a través de la base de datos TISIDB.

Correlaciones entre la expresión de USP5 y los subtipos inmunes en pan-cáncer. (A) BLCA. (B) BRCA. (C) HNSC. (D) KICH. (E) KIRC. (F) KIRP. (G) LIHC. (H) LUAD. (I) LUSC. (J) MESO. (K) VO. (I) PCPG. (M) SKCM. (N) ESTAD. Análisis de correlación entre la expresión de USP5 y los subtipos inmunes realizado a través de la base de datos TISIDB.

Trazamos la curva operativa del receptor (ROC) para investigar el valor de diagnóstico de USP5 en pan-cáncer. Y el análisis de la curva operativa del receptor demostró que USP5 tenía cierta precisión diagnóstica (el área bajo la curva > 0,7) en 20 tipos de cáncer, incluidos ACC, BRCA, CESC, CHOL, COAD, DLBC, GBM, HNSC, KIRP, LGG, LIHC, LUAD, LUSC, OV, PAAD, READ, STAD, TGCT, THYM y UCS (Fig. 6A–T). Entre ellos, USP5 tuvo un gran rendimiento diagnóstico (área bajo la curva > 0,9) en BRCA, CHOL, DLBC, LGG, LUSC, PAAD y THYM.

Análisis de la característica del operador del receptor (ROC) de USP5 en pan-cáncer. (A) CAC. (B) BRCA. (C) CESC. (D) COL. (E) COAD. (F) DLBC. (G) GBM. (H) HNSC. (I) KIRP. (J) LGG. (K) LIHC. (I) LUZ. (M) LUSC. (NOV. (O) PAAD. (P) LEER. (Q) ESTADO. (R) TGCT. (S) TOMILLO. (T) SCU.

Para evaluar el valor de evaluación pronóstica de USP5 en pancáncer, llevamos a cabo el modelo de riesgos proporcionales de Cox y el análisis de Kaplan-Meier. Y el resultado mostró que el alto nivel de USP5 predijo una pobre supervivencia general de LAML, LIHC, LUAD, MESO, SKCM y UVM (Fig. 7A,B). Para la supervivencia específica de la enfermedad, USP5 desempeñó un papel de riesgo para BLCA, COAD, LUAD, MESO, SKCM y UVM (Fig. 7A,C). Además, los pacientes con alta expresión de USP5 tenían un intervalo libre de progreso más corto en ACC, COAD, MESO y UVM (Fig. 7A, D).

Correlación entre la expresión de USP5 y el pronóstico del paciente en pan-cáncer. (A) Los diagramas de bosque mostraron la correlación entre la expresión de USP5 y OS, DSS o PFI en diferentes tipos de cáncer. (B) Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global de los pacientes clasificadas por diferentes niveles de expresión de USP5 en LAML, LIHC, LUAD, MESO, SKCM y UVM. (C) Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia específica de la enfermedad del paciente clasificadas por diferentes niveles de expresión de USP5 en BLCA, COAD, LUAD, MESO, SKCM y UVM. (D) Curvas de Kaplan-Meier para el intervalo libre de progreso del paciente clasificado por diferente nivel de expresión de USP5 en ACC, COAD, MESO y UVM.

Para investigar las mutaciones genéticas de USP5 en pancáncer, utilizamos la plataforma en línea cBioPortal basada en datos TCGA. La mayor frecuencia de alteración de USP5 se presentó en UCEC, UCS, OV, SKCM, TGCT y LGG. Y la mutación, la amplificación y la deleción profunda fueron los tipos de alteraciones genéticas más comunes de USP5 (Fig. 8A). Además, encontramos 149 sitios de mutación con mutación missense como principal tipo de alteración en USP5. Por ejemplo, se detectó una mutación de sentido erróneo dentro de la ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal (UCH), alteración P650L/S en un caso de UCEC y dos casos de SKCM (Fig. 8B). Luego, la correlación entre el supuesto CNA de USP5 y su expresión génica en pan-cáncer se mostró en la Fig. 8C, D. Además, en comparación con el grupo sin alteraciones, la alteración de los genes de AGAP10P, CHD4, VWF, NCAPD2, GPR162, LRRC23, PTPN6, ATN1, LAG3 y CD4 fue más predominante en el grupo con alteración de USP5 (Fig. 8E). Por último, estudiamos el efecto de la alteración genética de la USP5 en el pronóstico de los pacientes con pancáncer, y el resultado indicó que los pacientes con la alteración de la USP5 tenían una supervivencia libre de progresión deficiente en el pancáncer (Fig. 8F), pero no una supervivencia general. supervivencia libre de enfermedad y supervivencia específica de la enfermedad (Figura complementaria 3A-C).

Las alteraciones genéticas de USP5 en pan-cáncer. (A) Resumen de la alteración genética de USP5 en los estudios TCGA PanCancer Atlas. (B) Tipos de mutación, número y sitios de USP5 en dominios de proteínas. (C,D) Correlación entre el supuesto CNA de USP5 y su expresión en cánceres. ( E ) La frecuencia de alteración de genes relacionados en grupos con o sin alteración de USP5. (F) Correlación entre el estado de mutación de USP5 y la SLP de pacientes con cáncer. El análisis de mutaciones genéticas de USP5 en pancáncer fue realizado por la plataforma en línea cBioPortal basada en datos TCGA.

Se ha demostrado que la metilación del ADN juega un papel esencial en la aparición y progresión de los cánceres. Usando la base de datos UALCAN, comparamos el nivel de metilación de USP5 entre tejidos normales y cancerosos. Encontramos que el nivel de metilación del promotor de USP5 disminuyó en la mayoría de los cánceres, incluidos BLCA, BRCA, CHOL, COAD, ESCA, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PAAD, PRAD, READ y UCEC (Fig. 9A-M). Se mostró un aumento obvio en el nivel de metilación de USP5 en KIRP, KIRC, TGCT y THCA (Fig. 4A complementaria). Y la diferencia del nivel de metilación de USP5 no fue significativa en CESC, GBM, PCPG, SARC, STAD y THYM (Figura complementaria 4B).

Características de metilación del ADN de USP5 en pan-cáncer. (A) BLCA. (B) BRCA. (C) COL. (D) COAD. (E) ESCA. (F) HNSC. (G) LIHC. (H) LUAD. (I) LUSC. (J) PAD. (K) PRAD. (L) LEER. (M) UCEC. El nivel de metilación de USP5 obtenido utilizando la base de datos UALCAN.

Teniendo en cuenta el papel fundamental de la infiltración y la regulación inmunitarias en el progreso de la oncología, primero aplicamos los algoritmos CIBERSORT, CIBERSORT-ABS, EPIC, MCPCOUNTER, QUANTISEQ, TIDE, TIMER y XCELL para explorar la correlación entre la expresión de USP5 y el nivel de infiltración de diferentes y células endoteliales en pan-cáncer de TCGA. El resultado mostró que la expresión de USP5 se correlacionó positivamente con la infiltración de fibroblastos asociados con el cáncer en CESC, HNSC y HNSC-HPV (Fig. 10A). Además, descubrimos una correlación positiva entre la expresión de USP5 y la infiltración de células endoteliales en COAD, HNSC-HPV+, SKCM-Metastasis y THCA, mientras que se correlacionó negativamente con la infiltración de células endoteliales en BRCA, BrCA-basal y THYM (Fig. 10B).

Correlación entre la expresión de USP5 y los infiltrados inmunes en pan-cáncer. (A,B) La relación entre el nivel de expresión de USP5 y la infiltración de fibroblastos asociados con el cáncer (A) y células endoteliales (B) en todos los tumores TCGA. El cuadrado rojo representaba una correlación positiva (0–1), mientras que el cuadrado azul indicaba una correlación negativa (−1–0). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Una cruz media de correlaciones no significativas. La relación entre la expresión de USP5 y los niveles de infiltración inmunitaria en todos los cánceres TCGA analizados a través de la herramienta TIMER2.0.

Además, observamos que USP5 se correlacionó con la mayoría de los inhibidores inmunitarios y estimuladores inmunitarios, excepto KIR2DL1, KIR2DL3 y TNFSF18 en pan-cáncer (Figuras complementarias 5A, B). En términos de complejos principales de histocompatibilidad (MHC), USP5 se asoció positivamente con la mayoría de los complejos principales de histocompatibilidad en KIRC, KIRP y UVM, y se asoció negativamente con la mayoría de los complejos principales de histocompatibilidad en ESCA, KICH, LUSC y TGCT (Fig. 5C complementaria). Además, encontramos que USP5 mostró cierta correlación con la mayoría de las quimiocinas, con la excepción de CCL1, CCL16, CCL27, CCL24 y CCL25 en pan-cáncer (Fig. 5D complementaria). Mientras tanto, se pudo encontrar una correlación negativa entre USP5 y la mayoría de los receptores de quimiocinas en la mayoría de los tumores malignos, especialmente en ESCA, KICH, LUSC y TGCT (Fig. 5E complementaria).

Usando CancerSEA, investigamos los estados funcionales de USP5 a nivel de células individuales en varios tipos de cáncer. Los resultados indicaron que USP5 se correlacionó positivamente con la angiogénesis, la diferenciación, la hipoxia, la inflamación y la metástasis, y se correlacionó negativamente con la apoptosis, el ciclo celular, el daño del ADN, la reparación del ADN, la invasión, la metástasis, la quiescencia y la troncalidad (Fig. 11A). Luego, se examinó más a fondo la asociación entre USP5 y tipos de cáncer específicos. Y observamos que USP5 mostró una correlación positiva con la hipoxia en LUAD; con metástasis en RCC; con diferenciación, angiogénesis e inflamación en RB (Retinoblestoma). Por el contrario, la USP5 negativa se correlacionó con la reparación del ADN en la LLA (leucemia linfoblástica aguda); con troncalidad en PC (Cáncer de Próstata); con ciclo celular en CRC (Cáncer colorrectal); con reparación de ADN, ciclo celular y daño de ADN en RB; con reparación de ADN, daño de ADN, apoptosis, invasión, metástasis y quiescencia en UM (melanoma uveal) (Fig. 11B-H). Además, se usaron diagramas T-SNE para mostrar perfiles de expresión de USP5 en niveles de células individuales de ALL, LUAD, RCC, PC, CRC, RB y UM (Fig. 11I–O).

Correlación entre la expresión de USP5 y diferentes estados funcionales en pan-cáncer. (A–H) La relación de la expresión de USP5 con los estados funcionales en los cánceres se exploró a través del sitio web de CancerSEA. (I-O) El diagrama T-SNE mostró los perfiles de expresión de USP5 en ALL (I), LUAD (J), RCC (K), PC (L), CRC (M), RB (N) y UM (O) en una sola niveles celulares. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Finalmente, seleccionamos los genes coexpresados de USP5 para una serie de análisis de enriquecimiento de vías para comprender el mecanismo molecular del gen USP5 en la carcinogénesis y el desarrollo. Primero recolectamos 179 moléculas que interactuaron con USP5 a través del servicio web BioGRID (Fig. 12A). Luego usamos GEPIA para adquirir los 100 principales genes coexpresados de USP5 en pan-cáncer. Entre estos, MLF2, COPS7A, PEX5, DDX47, STRAP y MRPL51 mostraron fuertes correlaciones con USP5 en la mayoría de los tipos de cáncer (Fig. 12B,C). Además, se utilizaron análisis de enriquecimiento GO y KEGG para revelar que los genes coexpresados de USP5 desempeñan un papel fundamental en la regulación del empalme de ARN, la actividad catalítica que actúa sobre el ARN y la unión de histonas en la patogénesis tumoral (Fig. 12D).

Análisis de enriquecimiento funcional de genes relacionados con USP5. (A) Se utilizó la plataforma web BioGRID para obtener moléculas interactuadas con USP5. (B) GEPIA2.0 mostró la correlación entre USP5 y seis genes representativos (MLF2, COPS7A, PEX5, DDX47, STRAP y MRPL51) de los genes relacionados con USP5. valor p < 0,001. (C) El mapa de calor confirmó la correlación positiva entre USP5 y MLF2, COPS7A, PEX5, DDX47, STRAP y MRPL51 en pan-cáncer. (D) Análisis de enriquecimiento GO y KEGG de genes relacionados con USP5.

Los estudios emergentes indicaron que USP5, un miembro único de DUB que puede reconocer específicamente la poliubiquitina no anclada, desempeña un papel esencial en la regulación de la reparación de roturas de doble cadena de ADN10, respuestas inflamatorias11 y respuestas de estrés12. Mientras tanto, USP5 podría regular la estabilidad de muchas proteínas asociadas a la tumorigénesis para influir en la progresión de varios tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular17, el adenocarcinoma ductal pancreático20,21 y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)14,15. Sin embargo, la importancia de USP5 en pan-cáncer no se ha explorado hasta ahora. En el presente estudio, utilizando un enfoque bioinformático múltiple, primero revelamos la expresión anormal de USP5 en cánceres humanos y su nivel de expresión en diferentes subtipos moleculares e inmunológicos de cánceres, luego exploramos los valores de diagnóstico y pronóstico de USP5 en varios tipos de cáncer. Además, analizamos las mutaciones genéticas y los niveles de metilación de USP5 en pan-cáncer. Además, se investigó la correlación entre la expresión de USP5 y los niveles de infiltración de células inmunitarias y reguladores, y también se identificaron las funciones subyacentes de USP5 a nivel de una sola célula. Finalmente, implementamos el análisis de enriquecimiento funcional para reconocer los mecanismos potenciales de USP5 para influir en la patogénesis de los cánceres.

Muchos estudios revelaron que USP5 estaba sobreexpresado y estrechamente relacionado con la aparición y progresión de varios tipos de cáncer18. De acuerdo con sus investigaciones, nuestros hallazgos de TCGA y GTEx también demostraron que el nivel de expresión de USP5 fue significativamente mayor en la mayoría de los cánceres en comparación con sus contrapartes regulares. Además, descubrimos que había correlaciones significativas entre el nivel de expresión de USP5 y los diferentes subtipos moleculares o inmunitarios de cáncer, lo que nos sugirió obtener una comprensión más profunda de la función de USP5 en el cáncer dirigiéndonos a subtipos moleculares o inmunitarios específicos.

Según nuestros resultados, USP5 tuvo cierta precisión diagnóstica (AUC > 0,7) en 20 tipos de cáncer, especialmente en la predicción de BRCA, CHOL, DLBC, LGG, LUSC, PAAD y THYM (AUC > 0,9), lo que indica el valor potencial de aplicación clínica de USP5 como un biomarcador de diagnóstico fiable. Mientras tanto, como miembro único de las enzimas desubiquitinantes (DUB), USP5 podría controlar la estabilidad de algunas proteínas reguladoras de tumores clave, como el factor 2α inducible por hipoxia (HIF2α) en BRCA13, CyclinD1 (CCND1) en GBM22, Snail Family Transcriptional Represor 2 (SNAI2) en LIHC17, Histona Deacetilasa 2 (HDAC2) en OV23, Transductor de Señal y Activador de Transcripción 3 (STAT3)20, Factor de Transcripción WT1 (WT1)21 y Forkhead Box M1 (FOXM1)24 en PAAD y Catenina Beta 1 ( CTNNB1)25, ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1)26 y CyclinD1 (CCND1)15 en NSCLC para promover la progresión del cáncer, y nuestro análisis de la curva característica del operador del receptor (ROC) mostró el área bajo la curva (AUC) de 0,905 en BRCA, 0,852 en GBM, 0,891 en LIHC, 0,820 en OV, 0,980 en PAAD y 0,946 en LUSC. Por lo tanto, la combinación de USP5 con estos biomarcadores relacionados con tumores por separado puede mejorar significativamente la precisión diagnóstica de los cánceres anteriores. Usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox y el análisis de Kaplan-Meier, encontramos que USP5 se correlacionó negativamente con el pronóstico de los pacientes en general. Específicamente, la expresión de USP5 indicó una supervivencia general deficiente en pacientes con LAML, LIHC, LUAD, MESO, SKCM y UVM. Además, analizamos más a fondo la asociación entre el nivel de expresión de USP5 y la supervivencia específica de la enfermedad o el intervalo libre de progreso de los pacientes con cáncer, y probamos que, en general, USP5 exhibió un papel de riesgo en MESO y UVM para la supervivencia general, enfermedad- supervivencia específica e intervalo libre de progreso, en LUAD y SKCM para supervivencia global y supervivencia específica de la enfermedad y en COAD para supervivencia específica de la enfermedad e intervalo libre de progreso. Además de la asociación negativa informada anteriormente entre USP5 y la progresión de BRCA13, BLCA27, CRC16, GBM22, LIHC17, melanoma28, NSCLC15,26, OV23 y PAAD20, nuestro resultado primero mostró que USP5 puede surgir como un nuevo biomarcador para predecir el pronóstico de ACC, LAML y MESO, especialmente MESO. Estos resultados sugirieron que USP5 tenía importantes implicaciones de diagnóstico y pronóstico en varios tipos de cáncer y puede servir como un objetivo terapéutico para la oncología de precisión.

El gen USP5 se localizó en 12p13.31. Se ha informado que la mutación de USP5 causa varios trastornos tisulares en drosófila, incluidos defectos graves en el desarrollo del ojo29,30. Y se demostró que la mutación del sitio activo (C335A) previene la actividad de desubiquitinación de USP531. Sin embargo, los estudios sobre la alteración del gen USP5 en cánceres humanos aún eran escasos. Aquí, observamos que las alteraciones genéticas de USP5, incluidas la mutación y la amplificación, se pueden encontrar en varios tipos de cáncer. Y la frecuencia de alteraciones CHD4, VWF, NCAPD2, GPR162, LRRC23, PTPN6, ATN1, LAG3 y CD4 fue obviamente mayor en el grupo de alteración USP5. Además, los pacientes con alteración de USP5 tenían una supervivencia libre de progreso más corta en pan-cáncer. La metilación del ADN, un tipo común de modificaciones epigenéticas, que generalmente inhibe la expresión génica mediante la alteración de la estructura de la cromatina, la estabilidad del ADN y la conformación del ADN, desempeñó un papel esencial en múltiples tipos de tumorigénesis32,33. En este estudio, la evidencia indicó que el nivel de metilación del ADN de USP5 estaba regulado a la baja en la mayoría de las neoplasias malignas comunes, lo que concordaba con la elevación de la expresión de USP5. Se necesitan más estudios sobre la alteración del gen de USP5 y la relación entre la metilación del ADN y la expresión de USP5 en el cáncer.

El microambiente inmunitario tumoral (TIME), una parte esencial del microambiente tumoral (TME), compuesto principalmente por células inmunitarias, desempeñó un papel fundamental en la progresión del cáncer34,35,36. Identificar nuevos objetivos para la inmunoterapia fue importante para mejorar los resultados clínicos, y hasta ahora rara vez se exploró el impacto de USP5 en el TIME. Las células inmunitarias infiltrantes se correlacionaron estrechamente con el crecimiento tumoral, la metástasis y la invasión37,38. Por ejemplo, los fibroblastos asociados con el cáncer, los fibroblastos activados por tumores, podrían promover el desarrollo de tumores al secretar varias citocinas o metabolitos y formar una barrera al dar forma a la matriz celular externa para inhibir la función de los fármacos y las células inmunitarias39,40. Además, la proliferación de células endoteliales tumorales tenía una función protectora de las células tumorales al evitar que los linfocitos sanguíneos se filtraran fuera de los vasos sanguíneos y transportarlos al tumor41. Y varias células inmunitarias reclutadas por tumores avanzados pueden afectar el crecimiento tumoral, la invasión y la angiogénesis patológica al promover la secreción de citocinas y quimiocinas42,43. En este estudio, realizamos un análisis para evaluar el impacto de USP5 en la infiltración inmunitaria. Y el resultado obtenido a través de una variedad de métodos de deconvolución inmune mostró que USP5 se asoció significativamente con la infiltración de células inmunes, incluidas CAF y EC en ciertos tumores. Mientras tanto, se encontraron ciertas correlaciones entre USP5 y varios genes relacionados con la inmunorregulación en muchos tipos de cáncer. En general, nuestro estudio sugirió el valor potencial de USP5 como un objetivo eficaz para la inmunoterapia para mejorar la salud de los pacientes con cáncer. Se necesitan más ensayos preclínicos y clínicos para explorar la relación entre la expresión de USP5 y los puntos de control inmunitarios.

No había duda de que USP5 desempeñaba un papel esencial en la tumorigénesis, pero el mecanismo subyacente sigue siendo esquivo. La secuenciación del transcriptoma de una sola célula fue la técnica clave para analizar las funciones potenciales de las moléculas a nivel de una sola célula44. Usando CancerSEA, encontramos que USP5 se correlacionó significativamente con muchos comportamientos biológicos de los cánceres, como la apoptosis, el ciclo celular, el daño del ADN, la metástasis y la invasión en varios tipos de cáncer a nivel de células individuales. Además, a través de los análisis de enriquecimiento funcional de los genes coexpresados de USP5, demostramos que el "spliceosoma" y el "empalme de ARN" pueden ser el mecanismo crítico para que USP5 se involucre en el pan-cáncer. Estudios previos habían demostrado que USP5 podría regular los cánceres al mediar la transición epitelial-mesenquimatosa, como en LIHC al estabilizar Snail Family Transcriptional Repressor 217, en NSCLC al estabilizar Catenin Beta 125 y en BRCA al estabilizar el factor inducible por hipoxia 2α 13. Además , se descubrió que el silenciamiento de USP5 puede aumentar la apoptosis y el daño del ADN para suprimir la progresión de PAAD45. Además, USP5 podría promover la progresión del ciclo celular al prevenir la poliubiquitinación de c-Maf mediada por HERC4 en el mieloma múltiple46, y la regulación a la baja de USP5 conduce a la detención del ciclo celular en UCEC47. Se pensó que el empalme de ARN aberrante era crítico en la tumorigénesis48. En GBM, la isoforma 2 de USP5 se asoció estrechamente con la expresión aberrante de la proteína 1 de unión al tracto de polipirimidina (PTBP1), un factor de empalme de ARN en GBM, y la expresión forzada de la isoforma 1 de USP5 inhibió el crecimiento y la migración celular en dos líneas celulares de GBM, lo que implica una papel esencial de las isoformas USP5 individuales generadas por corte y empalme alternativo en la gliomagénesis49. El mecanismo molecular potencial de USP5 relacionado con la tumorigénesis y si USP5 podría ser un objetivo para la terapia del cáncer aún necesita más exploración experimental.

En resumen, utilizando métodos integrales de análisis bioinformático, nuestro estudio exploró los niveles de expresión, el valor potencial de diagnóstico y pronóstico, la mutación genética, la metilación de proteínas, los efectos inmunomoduladores y las vías de señalización relevantes de USP5 en pan-cáncer. Los resultados indican que USP5 se sobreexpresa y tiene cierto valor diagnóstico en varios tipos de cáncer. Además, USP5 puede ser un posible biomarcador pronóstico y relacionado con el sistema inmunitario para los pacientes con cáncer. Este estudio aclara el papel de USP5 en la tumorigénesis desde múltiples perspectivas, proporcionando algunas bases para futuras investigaciones sobre los mecanismos específicos de USP5 en la progresión y el tratamiento de los cánceres.

Los nombres de las contribuciones originales en este estudio se incluyen en el artículo/material complementario. Los datos del transcriptoma de 33 cánceres y las muestras normales correspondientes se obtuvieron de TCGA y GTEx utilizando la plataforma UCSC Xena (https://xenabrowser.net/datapages/). Otros conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles en el siguiente repositorio (http://gepia2.cancer-pku.cn/#analysis, https://www.proteinatlas.org/humanproteome/pathology, http:/ /cis.hku.hk/TISIDB/, https://www.cbioportal.org/, http://ualcan.path.uab.edu/analysis.html, http://timer.cistrome.org/, http: //biocc.hrbmu.edu.cn/CancerSEA/, https://thebiogrid.org/).

Cantado, H. et al. Estadísticas mundiales de cáncer 2020: estimaciones de GLOBOCAN de incidencia y mortalidad en todo el mundo para 36 cánceres en 185 países. CA Cáncer J. Clin. 71, 209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660 (2021).

Artículo PubMed Google Académico

Tao, S. et al. Construcción y traducción clínica de la puntuación génica causal del pancáncer en los tipos de cáncer. Frente. Gineta. 12, 784775. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.784775 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Siegel, RL, Miller, KD y Jemal, A. Estadísticas de cáncer, 2019. CA Cancer J. Clin. 69, 7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551 (2019).

Artículo PubMed Google Académico

Shi, X. et al. Análisis exhaustivos de la expresión, la alteración genética, la importancia del pronóstico y las redes de interacción de los reguladores m(6)A en los cánceres humanos. Frente. Gineta. 12, 771853. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.771853 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lin, J., Bao, X. & Li, XD Un aminoácido trifuncional permite el mapeo de sitios de unión para interacciones proteína-proteína mediadas por modificación postraduccional. mol. Celular 81, 2669-2681.e2669. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.001 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Kaushal, K., Antao, AM, Kim, KS y Ramakrishna, S. Desubiquitinación de enzimas en células madre cancerosas: funciones e inhibición dirigida para la terapia contra el cáncer. Descubrimiento de drogas Hoy 23, 1974–1982. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.05.035 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Wilkinson, KD y col. Metabolismo de la señal de degradación de poliubiquitina: Estructura, mecanismo y función de la isopeptidasa T. Bioquímica 34, 14535–14546. https://doi.org/10.1021/bi00044a032 (1995).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Ansari-Lari, MA et al. Un grupo rico en genes entre los genes CD4 y triosefosfato isomerasa en el cromosoma humano 12p13. Genoma Res. 6, 314–326. https://doi.org/10.1101/gr.6.4.314 (1996).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Clague, MJ, Urbé, S. & Komander, D. Rompiendo las cadenas: la especificidad de la enzima desubiquitilante engendra la función. Nat. Rev Mol. Biol celular. 20, 338–352. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0099-1 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Nakajima, S. et al. La proteasa 5 específica de ubiquitina es necesaria para la reparación eficiente de roturas de doble cadena de ADN. PLoS One 9, e84899. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084899 (2014).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu, Q. et al. Mecanismos amplios y diversos utilizados por los miembros de la familia de las deubiquitinasas para regular la vía de señalización del interferón tipo I durante las respuestas antivirales. ciencia Adv. 4, eaar2824. https://doi.org/10.1126/sciadv.aar2824 (2018).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nostramo, R., Varia, SN, Zhang, B., Emerson, MM y Herman, PK La actividad catalítica de la proteasa desubiquitinadora Ubp3 es necesaria para un ensamblaje eficiente de gránulos de estrés en Saccharomyces cerevisiae. mol. Celúla. Biol. 36, 173–183. https://doi.org/10.1128/mcb.00609-15 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Huang, W. et al. USP5 promueve la proliferación y metástasis de células de cáncer de mama al estabilizar HIF2α. J. celular. Fisiol. 237, 2211–2219. https://doi.org/10.1002/jcp.30686 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Zheng, Y. et al. EOAI, un inhibidor de la peptidasa 5 específico de la ubiquitina, previene la progresión del cáncer de pulmón de células no pequeñas al inducir daños en el ADN. BMC Cáncer 23, 28. https://doi.org/10.1186/s12885-023-10506-0 (2023).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, Z. et al. La deubiquitinasa USP5 promueve la proliferación de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas al estabilizar la ciclina D1. Traducir Res. de cáncer de pulmón. 10, 3995–4011. https://doi.org/10.21037/tlcr-21-767 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu, X. et al. La peptidasa 5 específica de ubiquitina regula el crecimiento de células de cáncer colorrectal al estabilizar el factor de elongación de la traducción Tu. Theranostics 9, 4208–4220. https://doi.org/10.7150/thno.33803 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meng, J. et al. USP5 promueve la transición epitelial-mesenquimatosa al estabilizar SLUG en el carcinoma hepatocelular. Teranostics 9, 573–587. https://doi.org/10.7150/thno.27654 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ning, F. et al. Estructura y función de USP5: conocimiento de los roles fisiológicos y fisiopatológicos. Farmacol. Res. 157, 104557. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104557 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Kanehisa, M., Furumichi, M., Sato, Y., Kawashima, M. & Ishiguro-Watanabe, M. KEGG para el análisis de rutas y genomas basado en taxonomía. Ácidos Nucleicos Res. 51, D587-d592. https://doi.org/10.1093/nar/gkac963 (2023).

Artículo PubMed Google Académico

Lian, J. et al. La peptidasa 5 específica de ubiquitina mejora la señalización de STAT3 y promueve la migración y la invasión en el cáncer de páncreas. J. Cáncer 11, 6802–6811. https://doi.org/10.7150/jca.48536 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, J. et al. El inhibidor de deubiquitinasa degrasyn suprime la metástasis al dirigirse a la vía de señalización de USP5-WT1-E-cadherina en el adenocarcinoma ductal pancreático. J. celular. mol. Medicina. 24, 1370–1382. https://doi.org/10.1111/jcmm.14813 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Li, G. et al. USP5 sostiene la proliferación de glioblastoma a través de la estabilización de CyclinD1. Frente. Farmacol. 12, 720307. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.720307 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Du, Y. et al. La peptidasa 5 específica de ubiquitina promueve la proliferación de células de cáncer de ovario a través de la desubiquitinación de HDAC2. Edad 11, 9778–9793. https://doi.org/10.18632/aging.102425 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, XY, Wu, HY, Mao, XF, Jiang, LX y Wang, YX USP5 promueve la tumorigénesis y la progresión del cáncer de páncreas al estabilizar la proteína FoxM1. Bioquímica Biografía. Res. común 492, 48–54. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.08.040 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Xue, S. et al. viaUSP5 promueve la metástasis en el cáncer de pulmón de células no pequeñas al inducir la vía de transición epitelial-mesenquimatosa Wnt/β-catenina. Frente. Farmacol. 11, 668. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00668 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pan, J. et al. USP5 facilita la progresión del cáncer de pulmón de células no pequeñas a través de la estabilización de PD-L1. Enfermedad de muerte celular. 12, 1051. https://doi.org/10.1038/s41419-021-04356-6 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xiao, M. et al. MAFG-AS1 promueve la progresión tumoral a través de la regulación del eje HuR/PTBP1 en el carcinoma urotelial de vejiga. clin. Traducir Medicina. 10, e241. https://doi.org/10.1002/ctm2.241 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, XH et al. El mebendazol provoca una potente actividad antimieloma al inhibir el eje USP5/c-Maf. Acta Pharmacol. Pecado. 40, 1568–1577. https://doi.org/10.1038/s41401-019-0249-1 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ventilador, X. et al. Drosophila USP5 controla la activación de la apoptosis y la vía de la quinasa Jun N-terminal durante el desarrollo del ojo. PLoS One 9, e92250. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092250 (2014).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kovacs, L. et al. Papel de la enzima desubiquitilante DmUsp5 en el acoplamiento del equilibrio de la ubiquitina al desarrollo y la apoptosis en Drosophila melanogaster. PLoS One 10, e0120875. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120875 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Scott, D., Layfield, R. & Oldham, NJ La espectrometría de masas de movilidad de iones revela flexibilidad conformacional en la enzima desubiquitinante USP5. Proteómica 15, 2835–2841. https://doi.org/10.1002/pmic.201400457 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Mehdi, A. & Rabbani, SA Papel de la metilación en la inmunidad pro y contra el cáncer. Cánceres 13, 25. https://doi.org/10.3390/cancers13030545 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Wang, M., Ngo, V. & Wang, W. Descifrando el código genético de la metilación del ADN. Breve. Bioinformar. 22, 25. https://doi.org/10.1093/bib/bbaa424 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Lei, X. et al. Células inmunes dentro del microambiente tumoral: funciones y roles biológicos en la inmunoterapia contra el cáncer. Cáncer Lett. 470, 126–133. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.11.009 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Hinshaw, DC & Shevde, LA El microambiente tumoral modula de forma innata la progresión del cáncer. Poder. Res. 79, 4557–4566. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-18-3962 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Talty, R. & Olino, K. Metabolismo de las células inmunitarias innatas en el cáncer. Cánceres 13, 25. https://doi.org/10.3390/cancers13040904 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Steven, A. & Seliger, B. El papel del escape inmunitario y la infiltración de células inmunitarias en el cáncer de mama. Breast Care (Basilea, Suiza) 13, 16–21. https://doi.org/10.1159/000486585 (2018).

Artículo PubMed Google Académico

Cui, X. et al. Un análisis pancanceroso del papel oncogénico de la proteína 1 que contiene el dominio de nucleasa estafilocócica (SND1) en tumores humanos. Genómica 112, 3958–3967. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2020.06.044 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Miao, L. et al. Dirigirse a los fibroblastos asociados a tumores para el suministro terapéutico en tumores desmoplásicos. Poder. Res. 77, 719–731. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-16-0866 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Curtis, M. et al. Los fibroblastos movilizan el glucógeno de las células tumorales para promover la proliferación y la metástasis. Metab. celular 29, 141-155.e149. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.007 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Sobierajska, K., Ciszewski, WM, Sacewicz-Hofman, I. y Niewiarowska, J. Células endoteliales en el microambiente tumoral. adv. Exp. Medicina. Biol. 1234, 71–86. https://doi.org/10.1007/978-3-030-37184-5_6 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Hamarsheh, S., Groß, O., Brummer, T. & Zeiser, R. Efectos inmunomoduladores de KRAS oncogénico en el cáncer. Nat. común 11, 5439. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19288-6 (2020).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Benner, B. et al. La generación de macrófagos asociados a tumores derivados de monocitos utilizando medios acondicionados para tumores proporciona un método novedoso para estudiar in vitro los macrófagos asociados a tumores. J. Immunother. Cáncer 7, 140. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0622-0 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

He, J., Ding, H., Li, H., Pan, Z. & Chen, Q. La expresión intratumoral de SLC7A11 está asociada con el microambiente inmunitario, la resistencia a los medicamentos y el pronóstico en los cánceres: un análisis pancanceroso. Frente. Gineta. 12, 770857. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.770857 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kaistha, BP et al. La enzima deubiquitinante USP5 promueve el cáncer de páncreas mediante la modulación de los reguladores del ciclo celular. Oncotarget 8, 66215–66225. https://doi.org/10.18632/oncotarget.19882 (2017).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Zhang, Z. et al. La ubiquitina ligasa HERC4 media la ubiquitinación de c-Maf y retrasa el crecimiento de xenoinjertos de mieloma múltiple en ratones desnudos. Sangre 127, 1676–1686. https://doi.org/10.1182/blood-2015-07-658203 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Li, Y. & Zhou, JJC USP5 promueve el crecimiento y la migración de células de carcinoma endometrial del cuerpo uterino a través de la activación de mTOR/4EBP1. Manejo del Cáncer. Res. 13, 3913–3924. https://doi.org/10.2147/cmar.S290467 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Wang, E. & Aifantis, IJTI Empalme de ARN y cáncer. Tendencias Cáncer 6, 631–644. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.04.011 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Izaguirre, DI et al. La regulación dependiente de PTBP1 del empalme de ARN alternativo de USP5 desempeña un papel en la tumorigénesis del glioblastoma. mol. Carcinog. 51, 895–906. https://doi.org/10.1002/mc.20859 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Descargar referencias

Nos gustaría agradecer a todos los miembros por sus contribuciones a este trabajo. Además, agradecemos sinceramente a las bases de datos públicas, incluidas TCGA y GTEx, por proporcionar los datos completos y todas las herramientas bioinformáticas para el análisis de datos.

Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de Ciencia y Tecnología de Zhuzhou (2019-005[DC]) y el Proyecto de inversión socializado especial de la construcción de la ciudad innovadora de Zhuzhou (2021-047[MH]).

Departamento de Patología, Hospital Zhuzhou Afiliado a la Escuela de Medicina Xiangya, Universidad Central del Sur, Zhuzhou, 412007, Hunan, China

Bokang Yan, Shuang Deng, Dongliang Chen y Meiyuan Huang

Departamento de Hematología, Hospital Zhuzhou Afiliado a la Escuela de Medicina Xiangya, Universidad Central del Sur, Zhuzhou, 412007, Hunan, China

Jiaxing Guo

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

Concepción y diseño: MH; adquisición y análisis de datos: POR; escribir el manuscrito: BY y JG; supervisión y edición: SD y DC Este manuscrito fue aprobado por todos los autores.

Correspondencia a Dongliang Chen o Meiyuan Huang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Yan, B., Guo, J., Deng, S. et al. Un análisis pancanceroso del papel de USP5 en los cánceres humanos. Informe científico 13, 8972 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35793-2

Descargar cita

Recibido: 19 febrero 2023

Aceptado: 24 de mayo de 2023

Publicado: 02 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35793-2

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, un enlace para compartir no está disponible actualmente para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y Pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.